|
腫瘤并非癌癥最可怕之處，真正致命的殺手锏是癌細(xì)胞擴(kuò)散。對(duì)于癌癥患者來說，“轉(zhuǎn)移”這個(gè)詞帶來的絕望是最強(qiáng)烈的。90%的癌癥患者因惡性轉(zhuǎn)移而失去生命。為提高癌癥患者的生存率，抑制癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移無疑有重要意義。這也正是許許多多科研工作者正在努力挑戰(zhàn)的難題。瑞士保羅謝爾研究所（Paul Scherrer Institute）與總部位于瑞士的知名跨國(guó)藥企羅氏（Roche）合作開展的一項(xiàng)研究，為破解某些常見癌癥的惡性轉(zhuǎn)移邁出重要一步。研究團(tuán)隊(duì)聚焦癌細(xì)胞的淋巴轉(zhuǎn)移過程，首次破譯一種關(guān)鍵信號(hào)分子的結(jié)構(gòu)，并在此基礎(chǔ)上篩選出以此為靶點(diǎn)的候選藥物分子。這項(xiàng)成果新近發(fā)表于頂尖學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》。 
淋巴系統(tǒng)是癌細(xì)胞擴(kuò)散的一個(gè)重要途徑。和血液系統(tǒng)一樣，淋巴系統(tǒng)貫穿全身，淋巴管將淋巴結(jié)相互連接。癌細(xì)胞在其中遷移，與細(xì)胞表面接收到的信號(hào)有關(guān)。 信號(hào)傳遞在生物世界非常重要，個(gè)體之間需要傳遞信號(hào)，細(xì)胞之間同樣需要傳遞信號(hào)。在脊椎動(dòng)物中，趨化因子是細(xì)胞常用的一類信號(hào)蛋白。40多種不同的趨化因子，每一種只和細(xì)胞表面特定的趨化因子受體結(jié)合。結(jié)合之后，細(xì)胞對(duì)信號(hào)做出特定的反應(yīng)。
趨化因子受體-7（簡(jiǎn)稱CCR7）就是一種控制細(xì)胞運(yùn)動(dòng)的受體。當(dāng)它們與細(xì)胞外合適的信號(hào)蛋白結(jié)合后，觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)連鎖反應(yīng)，使細(xì)胞朝著信號(hào)蛋白濃度最高的方向移動(dòng)。細(xì)胞跟隨趨化因子，就像獵犬循著氣味追蹤一樣。正常情況下，人體免疫系統(tǒng)中的淋巴細(xì)胞，會(huì)借助CCR7，不斷流向淋巴結(jié)。但是狡猾的癌細(xì)胞可以利用CCR7滿足自己的擴(kuò)張需求。信號(hào)蛋白引導(dǎo)它們離開原來的腫瘤，進(jìn)入淋巴系統(tǒng)，在體內(nèi)擴(kuò)散，最終到其他組織中形成轉(zhuǎn)移瘤。
▲癌細(xì)胞利用細(xì)胞膜上的CCR7向淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（圖片來源：參考資料[1]）正因?yàn)槿绱?，PSI和羅氏的科學(xué)家們把CCR7作為干預(yù)癌細(xì)胞淋巴擴(kuò)散的潛在靶點(diǎn)?！罢业秸_的分子，阻止信號(hào)蛋白與受體結(jié)合，不讓信號(hào)傳遞到癌細(xì)胞中?！惫餐蛔鱏teffen Brünle博士說。然而，目前為止，市場(chǎng)上靶向趨化因子受體的小分子藥物屈指可數(shù)，相關(guān)藥物的臨床試驗(yàn)往往因?yàn)橛行?、選擇性欠佳而失敗。為了突破這些障礙，科學(xué)家們想到了從分子結(jié)構(gòu)中獲得洞見，首先對(duì)CCR7蛋白的3D結(jié)構(gòu)做出解析。“遇到的第一個(gè)困難是制造蛋白，制造出可以用X射線晶體學(xué)來檢測(cè)的蛋白?！惫餐?fù)責(zé)人之一J?rg Standfuss博士介紹。為了加快研究進(jìn)程，羅氏開發(fā)了一種新的蛋白質(zhì)修飾技術(shù)模塊，利用“結(jié)晶伴侶”確定了人類CCR7蛋白的結(jié)構(gòu)。
▲CCR7受體與胞內(nèi)別構(gòu)拮抗劑Cmp2105（圖片來源：參考資料[1]）
|
