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爸爸的精子里不僅有遺傳密碼,還有他的人生

 lohas88 2019-09-23

如果你是男孩子,你喜歡熬夜,愛吃垃圾食品,不愛運(yùn)動,體重超標(biāo),吸煙喝酒,吃抑郁藥,精神壓力還很大,你的人生軌跡會被你的身體,還有精子記住,然后傳遞給你的孩子,你怕不怕?

在過去的幾十年里,越來越多的研究發(fā)現(xiàn),精子會記住男性的生活習(xí)慣,并把這些信息傳遞給他的后代。

來源 NHS等

編譯 七君

爸爸的精子里不僅有遺傳密碼,還有他的人生

直到30年前,不少科學(xué)家們還認(rèn)為,父母傳遞給孩子的,只有他們的 DNA 而已。特別是父親的身體和精神狀態(tài),是不可能影響孕育中的寶寶的。

隨著表觀遺傳學(xué)的興起,這種看法被推翻了。如果說 DNA 是一本記錄著遺傳信息的藍(lán)圖合訂本,那么其中一些藍(lán)圖會被拿出來使用,另外一些則會被封存,不過藍(lán)圖合訂本里并沒有記載哪些該用,哪些不該用。

這本藍(lán)圖合訂本的使用說明存在于 DNA 以外的地方,這就是表觀遺傳學(xué)的研究范圍。

爸爸的精子里不僅有遺傳密碼,還有他的人生

早在60年代,波士頓大學(xué)的藥學(xué)家 Gladys Friedler 就曾拿大鼠做過實(shí)驗。她給大鼠爸爸注射嗎啡,然后過了幾天讓它們和沒有被注射嗎啡的母鼠交配,結(jié)果生出來的后代不但體重過輕,還發(fā)育遲緩。

不過當(dāng)時,沒有學(xué)者相信她的研究,她的前導(dǎo)師甚至建議她別搞學(xué)術(shù)了。Friedler 回憶:“大家認(rèn)為,出生缺陷這種事不應(yīng)該在父親身上找原因。我開始沒意識到這種偏見,我是因為天真才做男性的表觀遺傳的研究的。”

美國國家職業(yè)安全衛(wèi)生研究所的高級流行病學(xué)家 Barbara Grajewski 說:“對男性的生殖健康的研究遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于對女性的研究。”直到80年代,男性表觀遺傳學(xué)依舊是一片無人問津的荒地。

爸爸的精子里不僅有遺傳密碼,還有他的人生

加拿大麥吉爾大學(xué)的男科學(xué)家 Bernard Robaire 在80年代曾經(jīng)被一個腫瘤學(xué)家問過一個奇怪的問題。腫瘤學(xué)家問他,為什么接受過化療和放療的睪丸癌患者會不孕不育呢,他們中的許多人的精子還是有活力的啊。

Robaire 也很吃驚。他檢索了文獻(xiàn),卻得不到確切的答案,因此他擼起袖管開始自己研究。

爸爸的精子里不僅有遺傳密碼,還有他的人生

他和一位主攻出生缺陷的研究者一起寫了研究基金申請,但是卻被打了回來,而且這份申請書得到的評分“是我這輩子最差的”。當(dāng)時的評委直截了當(dāng)?shù)貙懙溃骸案菊f不通,男性服用的藥物怎么可能會影響后代?”

當(dāng)時的科學(xué)無法解釋這個問題,因為教科書告訴大家,是女性懷胎10月產(chǎn)下胎兒,父親僅僅提供了他那一份的 DNA 而已。腫瘤學(xué)家們也大都認(rèn)為,在治療睪丸癌的過程中,精子被殺死了,一旦停止治療,精子應(yīng)該重新恢復(fù)活力才對啊。

但是 Robaire 卻發(fā)現(xiàn)一個奇怪的現(xiàn)象——化療是降低了精子質(zhì)量,但這些精子依舊能夠使卵子受精,不過,這些受精卵會自行流產(chǎn)。嚙齒動物的研究發(fā)現(xiàn),即使這些受精卵勉強(qiáng)發(fā)育成胚胎,生出的幼鼠發(fā)育也極度遲緩。

Robaire 后來對人類的研究也證實(shí)了這一點(diǎn)。接受過化療的2年后的睪丸癌患者依舊在產(chǎn)生有缺陷的精子(DNA斷裂,或染色體數(shù)量異常),“化療的損害真的很大?!?/p>

這些就是男性生殖的表觀遺傳學(xué)的最早證據(jù)。

“殺精”兇手

爸爸的精子里不僅有遺傳密碼,還有他的人生

其他學(xué)者后來陸續(xù)獲得了更多表觀遺傳學(xué)的證據(jù),并且錨定了一些導(dǎo)致男性精子異常的“殺精”兇手。

比如,一些早期的研究發(fā)現(xiàn),和從事普通工作的男性相比,如果男性在工作的過程中經(jīng)常接觸重金屬(如鉛和汞),那么他們的妻子流產(chǎn)的可能性就更高;常接觸殺蟲劑的男性的后代也更可能患上白血病。

也有研究表明,如果男性經(jīng)常接觸染色劑、顏料、溶劑等化學(xué)品,他們的孩子患有出生缺陷,或患有兒童癌癥的可能性更高。

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其中最為典型的例子,就是越戰(zhàn)老兵。

越戰(zhàn)老兵的后代患有脊柱裂(spina bifida)的可能性就更高,這就是表觀遺傳的另一個鮮活實(shí)例。這是因為,越戰(zhàn)老兵暴露在橙劑(美軍曾在越南實(shí)施落葉計劃,目的是讓越南軍隊失去森林的掩護(hù),橙劑是當(dāng)時使用的除草劑)的可能性遠(yuǎn)高于普通人。

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脊柱裂

除了化工企業(yè)工人和越戰(zhàn)士兵,醫(yī)療行業(yè)的男性也面臨著不孕不育的風(fēng)險。

麻醉氣體對男性生殖的影響已經(jīng)得到了確鑿無疑的證據(jù)。牙醫(yī)、手術(shù)室技術(shù)員或者麻醉醫(yī)師的妻子更可能流產(chǎn)。因此美國職業(yè)安全與健康管理局(OSHA)在官網(wǎng)上對麻醉氣體的危害進(jìn)行了大篇幅的說明,并建議企業(yè)保護(hù)員工的健康。

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不僅工作中的化學(xué)品對精子質(zhì)量有影響,某些藥物也會導(dǎo)致男性生殖出現(xiàn)各種問題。

2009年的一項研究發(fā)現(xiàn),服用抗抑郁藥帕羅西?。╬aroxetine)的男性的精子發(fā)生 DNA 碎片化的可能性為普通男性的5倍,這樣的精子更容易導(dǎo)致流產(chǎn)。這項研究的主要作者,康奈爾大學(xué)的泌尿?qū)W家 Peter Schlegel 表示:服藥男性的“精子在通過人體時發(fā)生了異常,因此損壞了?!?/p>

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胖爸爸,瘦爸爸

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即使不和有害化學(xué)品接觸,爸爸們的不良生活習(xí)慣也會烙印在它們的精子里。

許多動物研究發(fā)現(xiàn),在交配前經(jīng)歷食物剝奪的小鼠父親的后代的血糖水平更低。大鼠父親如果飲用酒精,那么后代出生時體重更低,在迷宮里的空間學(xué)習(xí)能力更差。

而吸煙的人類的精子染色體數(shù)量更容易發(fā)生異常,這容易導(dǎo)致流產(chǎn)或唐氏綜合征。

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同樣,爸爸的體重也會影響孩子的健康。

美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(ACOG)主席,杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)院的產(chǎn)科學(xué)教授 Haywood Brown 也強(qiáng)調(diào):“受孕前3-6個月的健康對孩子來說很重要,你要確保那段時間你身強(qiáng)體健。肥胖男性的精子數(shù)量更少,而母親肥胖是嬰兒患有出生缺陷,比如先天心臟病的高危因素?!?/p>

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此外,猶他大學(xué)醫(yī)學(xué)院的 Kirtly Jones 生殖醫(yī)學(xué)教授表示,對父親患有肥胖癥的孩子的臍帶血研究表明,這些孩子的控制生長和鈣的使用的一個相關(guān)基因的表達(dá)發(fā)生了變化,這將影響他們未來的發(fā)育。

Jones 介紹,這些年還有針對肥胖癥男性在減肥手術(shù)前后的精子發(fā)生的變化的研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn),減肥手術(shù)對精子的表觀遺傳起到了很大的影響。

比如,丹麥哥本哈根大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究者曾對13個清瘦的男性和10個肥胖癥男性的精子進(jìn)行了比對。他們發(fā)現(xiàn),兩者控制后代胃口相關(guān)的表觀遺傳標(biāo)記不同。

后來,他們又比對了胃旁路手術(shù)(讓胃以不同方式重新連接腸道的減肥手術(shù))前后,肥胖癥男性精子的變化。他們發(fā)現(xiàn),手術(shù)前后,精子的 DNA 平均發(fā)生了4000個結(jié)構(gòu)性變化。這項研究發(fā)表在2015年的《Cell Metabolism》上。

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胃旁路手術(shù)示意(左邊)

該研究的主要研究者之一,哥本哈根大學(xué)基礎(chǔ)代謝研究中心主任 Romain Barrès 表示,“流行病學(xué)早就觀察到了急性營養(yǎng)應(yīng)激,比如饑荒對后代糖尿病患病率的影響?!崩纾鸬淠硞€村莊在發(fā)生饑荒后,第三代人患有心血管代謝疾病的可能性顯著增加。

這種變化可能是表觀遺傳學(xué)變化(如DNA甲基化,或小RNA)帶來的。Barrès 說:“我們沒料到會發(fā)現(xiàn)環(huán)境壓力有這么大的表觀遺傳影響。生活方式和環(huán)境因素會影響下一代的飲食?!?/p>

爸爸的精子里不僅有遺傳密碼,還有他的人生

壓力山大的爸爸,壓力山大的寶寶

有意思的是,一些動物研究發(fā)現(xiàn),父親在母親受孕前的精神狀態(tài),也會寫到它的精子里。

2013年,賓夕法尼亞大學(xué)的研究者發(fā)表在《神經(jīng)科學(xué)雜志》(Journal of Neuroscience)上的一項研究發(fā)現(xiàn),壓力山大(應(yīng)激)的小鼠爸爸的精子發(fā)生了變化,它們后代的大腦應(yīng)激反應(yīng)也不正常。

爸爸的精子里不僅有遺傳密碼,還有他的人生

小鼠要花42天才能產(chǎn)生精子,因此在這42天里,研究人員一直在讓小鼠爸爸神經(jīng)緊張,比如給它們聞狐貍的味道,把它們的窩弄濕,把它們關(guān)小管子,或者制造奇怪的噪音。在這心驚膽戰(zhàn)的42天里,這些小鼠爸爸的精子的 DNA 本身沒有發(fā)生變化,但是 DNA 的表觀遺傳卻改變了(9個小分子RNA發(fā)生了變化)。

2015年發(fā)表在《美國國家科學(xué)院院刊》(PNAS)上的一項研究也證明小分子 RNA (包含22個核苷酸的RNA)是記錄爸爸壓力的載體,小鼠爸爸如果壓力很大,那么小鼠北鼻也會遺傳爸爸的壓力,表現(xiàn)出類似的行為。

996的備孕爸爸們,要注意減壓了。

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爸爸也需要備孕

看來,需要做備孕準(zhǔn)備的,不僅是媽媽們。2018年4月發(fā)表在《柳葉刀》(the Lancet)上的3項綜述性研究更同時把劍指向了備孕期的爸爸們。

這三項研究指出,父親在配偶受孕前的健康狀態(tài)會影響配偶的孕期健康以及孩子的健康,比如出生時的體重、新陳代謝、免疫系統(tǒng)以及神經(jīng)系統(tǒng)方面的長期發(fā)育。

第二項研究中寫道:備孕期“父母的不良健康狀況、不良代謝和飲食習(xí)慣會增加后代患有慢性疾病的可能性?!?/p>

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哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的兒科學(xué)教授 Milton Kotelchuck 表示:“這些研究很重要,它們證明父母雙方的備孕對孩子在出生時以及一生健康的促進(jìn)作用?!?/p>

他說:“大多數(shù)重要的表觀遺傳以及胚胎發(fā)育在妊娠的頭幾周就定下來了,這個時候許多人還不知道自己懷孕了。你的大腦、你的整個脊椎和神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育都是在那段時期里形成的。

男性的健康會影響精子質(zhì)量,因此對配偶受孕有影響。父親的基因在胎盤發(fā)育,以及胎盤是否獲得充足營養(yǎng)這些方面發(fā)揮了重要作用?!?/p>

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比如,發(fā)表在2013年的《美國國家科學(xué)院院刊》(PNAS)上的一項對馬騾(爸爸是馬,媽媽是驢)和驢騾(爸爸是驢,媽媽是馬)的研究顯示,來自父親的基因在胎盤中占據(jù)主導(dǎo)地位,來自父親的印跡基因(來自父親和母親的基因分別帶有某種標(biāo)記,這種特殊標(biāo)記使其后代只表達(dá)來源于父親或母親基因的現(xiàn)象稱為基因組印跡)在胎盤中得到了更多的表達(dá)。

這個器官是精子了解爸爸人生的窗口

那么,精子到底是怎么知道爸爸們的生活習(xí)慣的呢?

近年的研究發(fā)現(xiàn),精子“偷窺”本體生活的一個窗口,就是男性的附睪。

爸爸的精子里不僅有遺傳密碼,還有他的人生

健康的(左黃色)和發(fā)炎的附睪(右橙色)

是這樣的,睪丸產(chǎn)生精子后,精子就開始沿著彎曲而漫長的附睪向前游動。人類附睪拉直可達(dá)6米,精子經(jīng)過這個管道需要大約2周。

雖然睪丸產(chǎn)生的精子攜帶的 DNA 和已經(jīng)抵達(dá)附睪末端的精子的 DNA 一摸一樣,但是當(dāng)精子穿越附睪的時候,會加載指導(dǎo)基因表達(dá)的信息。你可以把這個過程看作精子的西天取經(jīng)——獲取 DNA 的使用說明之旅。

其中一種 DNA 使用說明書,是小RNA(由少于200個核苷酸構(gòu)成的核糖核酸)。小 RNA 并不包含遺傳信息,但卻能指導(dǎo)基因表達(dá)。

2016年,馬薩諸塞大學(xué)醫(yī)學(xué)院的生物醫(yī)學(xué)教授 Oliver Rando 的團(tuán)隊發(fā)現(xiàn),在精子開始附睪之旅時,精子首先被“拆開”,丟失了大部分小 RNA,然后再被植入新的小 RNA 重新組裝好。有意思的是,如果精子丟失了大部分小 RNA,那么它們產(chǎn)生的受精卵根本無法著床,這可能是某些男性不育的一個原因。

Rando 表示:“附睪是人體中受到最少研究的器官了,結(jié)果這個我們不太重視的器官卻在生殖中發(fā)揮了重要作用?!瘪R里蘭大學(xué)的生物學(xué)家 Heidi Fisher 認(rèn)為,這些設(shè)計優(yōu)良的研究可以幫助我們理解男性不育問題。

爸爸的精子里不僅有遺傳密碼,還有他的人生

半個世紀(jì)過去了,科學(xué)家們終于發(fā)現(xiàn),父親的人生經(jīng)歷和生活習(xí)慣也會在孩子身上留下深刻的烙印。Friedler 說,對父親的表觀遺傳的研究終于“從癡人說夢變成了研究前沿?!?/p>

然而,研究的匱乏依舊造成了巨大的損失。每年全球有8百萬孩子帶著嚴(yán)重的基因缺陷出生在這世上,占比達(dá)到6%。而根據(jù)非盈利組織出生缺陷基金會(March of Dimes)2006年的報道,目前50%的出生缺陷原因不明。

如果來自爸爸的表觀遺傳得到更好的研究,那么將有更多的孩子平安落地。

“爸,我這么胖還這么黑,是不是你在懷我的時候愛喝肥宅快樂水?”

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