隨機(jī)對照試驗是測試醫(yī)學(xué)干預(yù)措施效果最嚴(yán)謹(jǐn)、最可靠的科學(xué)方法。這是幾百年來醫(yī)學(xué)積攢的智慧，是科學(xué)邏輯和方法在醫(yī)學(xué)實踐中的應(yīng)用，是醫(yī)學(xué)實踐之所以能站到科學(xué)肩膀之上的理由。隨機(jī)對照試驗的研究證據(jù)已滲透到了臨床實踐的所有角落。否定對隨機(jī)對照試驗的信念，一個人就站到了現(xiàn)代科學(xué)醫(yī)學(xué)的對立面，他將失去思考和行動的羅盤，他的信念將會與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)格格不入。

與前述兩種研究相比，隨機(jī)對照試驗的最大特點是，研究者用特定的方式，即隨機(jī)的方式，將研究對象分成兩組或多組，隨機(jī)分組形成的比較組之間的背景因素可達(dá)到均衡分布，彼此幾乎完全可比，完美解決了隊列研究和病例對照研究中的混雜問題。在流行病學(xué)研究設(shè)計的科學(xué)性上，隨機(jī)對照試驗是隊列研究之上的一次跳躍性提高。隨機(jī)對照試驗是最嚴(yán)謹(jǐn)?shù)牧餍胁W(xué)研究設(shè)計類型，是評估醫(yī)學(xué)干預(yù)效果最嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯款愋汀?/span>

雖然在研究因果關(guān)系方面，隨機(jī)對照試驗高于隊列研究，但是由于倫理的限制，隨機(jī)對照試驗不能用來研究疾病的危險因素，也就是說，研究者不能按照自己的意愿，給研究對象施加對健康可能有害的因素，如可疑的危險因素。因此，隨機(jī)對照試驗只能用來檢驗對健康有益的因素或措施（如可能有益的治療、預(yù)防措施）對人體的作用。

這些可以人為施加的對健康有益的因素和措施，就是醫(yī)學(xué)用來改善人們健康的干預(yù)措施。評估醫(yī)學(xué)干預(yù)措施效果的重要性顯而易見，因為醫(yī)學(xué)資源有限，很多干預(yù)措施都有一定的不良作用，使用無效的措施不但浪費(fèi)資源，還會給病人帶來不必要的傷害。評估醫(yī)學(xué)措施的效果是醫(yī)學(xué)研究的重要任務(wù)之一。

二、發(fā)展簡史

醫(yī)生對受治病人的觀察，也許是人們驗證干預(yù)措施效果最原始、最樸素、最簡便的方法。然而，現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)實驗研究的兩個主要特征是采用對照和對實驗條件的嚴(yán)格控制，后者的目的是保證試驗組和對照組間在整個研究過程中的可比性。比如，在動物實驗中，可以采用同窩的動物作為對照，可以嚴(yán)格控制用藥途徑、劑量和時間，以及限制和統(tǒng)一動物的生活環(huán)境和條件，保證比較組間的可比性。然而，由于倫理等因素的限制，這些措施在人群研究中是不可行的。因此，驗證治療效果的科學(xué)方法的發(fā)展，主要集中在對照組必要性的認(rèn)識和如何獲得可比的對照組兩個方面。

最早記載的對照研究可以追溯到十八世紀(jì)中葉。1747年，英國的Lind醫(yī)生將12名壞血病患者分為六組，每組兩人，分別給予不同的膳食治療，發(fā)現(xiàn)橙汁和檸檬汁有利于壞血病病人的康復(fù)。雖然Lind已經(jīng)意識到組間病人可比性的問題，并采取了配對的方式來減少組間病人轉(zhuǎn)歸因素的差異，但是他的分組方式本質(zhì)上是人為安排的，分組因素可能與疾病的轉(zhuǎn)歸因素相關(guān)，因而組間病人轉(zhuǎn)歸的區(qū)別不能肯定地歸因于治療方法的差別。

1662年，Van Helmont醫(yī)生懷疑當(dāng)時盛行的放血療法的臨床價值，向同行提出了一個大膽的挑戰(zhàn)，建議找?guī)装賯€發(fā)熱或胸膜炎的病人作為研究對象，為了公平比較，并建議用抽簽的方式將病人分為兩組，一組病人用非放血的方法治療，另一組接受放血治療，然后看哪組病人的轉(zhuǎn)歸更好。雖然他的挑戰(zhàn)并沒有付諸實踐，但他提出的抽簽分組以達(dá)到公平比較的思想，對研究方法的進(jìn)步有著重要的啟示。

抽簽也曾用來解決臨床研究中對病人公正的問題。有時研究所比較的治療的益處相差很大，如比較一個可能很有效的藥物與無作用的安慰劑。若讓病人自己選擇接受哪種治療，顯然不合適，可能很少人會選擇安慰劑。若由研究者來決定，分到安慰劑組的病人會覺得對他們不公平，而退出研究。為了解決這個問題，研究者曾采用抽簽的方式?jīng)Q定病人的分組，多數(shù)病人可能不會接受人為不公平的分配，但往往會接受“命運(yùn)”的裁決。當(dāng)然，也可以用擲骰子和拋硬幣分組的方法，以達(dá)到公平分組的目的。

通過幾百年的努力，二十世紀(jì)中葉，醫(yī)學(xué)確立了評估和比較不同干預(yù)措施效果最可靠的方法，這就是隨機(jī)對照試驗。

三、實例

早期隨機(jī)對照試驗的范例是1948年英國醫(yī)學(xué)研究總局進(jìn)行的鏈霉素治療肺結(jié)核的試驗。其主要目的是確定鏈霉素治療肺結(jié)核的效果。該試驗對107例急性進(jìn)展性雙側(cè)肺結(jié)核新發(fā)病例進(jìn)行了研究。符合入選標(biāo)準(zhǔn)的病人，55人被隨機(jī)分入治療組，52人分入對照組。治療組病人接受鏈霉素治療和臥床休息，對照組只臥床休息。隨機(jī)分組的方法是基于隨機(jī)數(shù)字表產(chǎn)生隨機(jī)分組序列，并通過密閉信封的應(yīng)用，使得醫(yī)生和病人無法預(yù)先得知隨機(jī)分組的方案。信封上只有醫(yī)院名稱和一個編號。當(dāng)病人符合入選標(biāo)準(zhǔn)的時候，隨機(jī)分組中心將通過醫(yī)生隨機(jī)拿給病人一個信封，打開信封，信封中的卡片將決定病人分配到鏈霉素組或臥床休息組，這一信息將同時反饋到隨機(jī)分組中心登記備案。試驗開始前，鏈霉素組病人不知道將接受的是特殊的治療，臥床休息組病例也不知道他們在住院期間將會是一個特殊研究的對照組病人，通常他們和鏈霉素組病例不住同一個病房。鏈霉素組病例每天接受一日四次每隔6小時一次共計2g的鏈霉素注射治療，研究期間未發(fā)現(xiàn)由于毒副作用需要中止治療的病例。

6個月后，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，7%的鏈霉素組病例和27%的臥床組病例死亡。影像學(xué)顯示51%的鏈霉素組病例和8%的臥床組病例病情有明顯改善，18%的鏈霉素組病例和25%的臥床組病例略有改善。鏈霉素組病例臨床癥狀的改善也比臥床組病例明顯。8例鏈霉素組病例和2例臥床組病例結(jié)核桿菌試驗結(jié)果呈陰性。

四、基本框架

五、常見名詞和概念

（一）  干預(yù)措施

（二）  干預(yù)組和對照組

最簡單最常見的對照試驗是有兩個平行比較組的試驗。本章將統(tǒng)一把接受被評估的干預(yù)的一組叫干預(yù)組（intervention group），給予對照干預(yù)（如安慰治療、無干預(yù)或另一種干預(yù)）的一組叫對照組（control group）。

（三）  結(jié)局與干預(yù)的作用

（四）  效力和效果

干預(yù)的效力（efficacy）是干預(yù)措施在理想條件下所能達(dá)到的治療作用的大小，是干預(yù)措施的最大期望效果。所謂理想的條件，主要由診斷的準(zhǔn)確性、病人的依從性、以及醫(yī)生的技能等因素決定。尤其對藥物性治療來說，效力是一個藥物自身的生物學(xué)特征。

干預(yù)的效果（effectiveness）是在實際醫(yī)療衛(wèi)生條件下干預(yù)措施所能達(dá)到的治療作用的大小。干預(yù)效果有時又稱臨床效果或臨床療效，或簡稱為效果或療效。因此，醫(yī)療條件越好，即診斷的準(zhǔn)確性、病人的依從性以及醫(yī)生的技能越高，就越能實現(xiàn)一個干預(yù)措施的最大潛力，療效也就越大。反之，療效就越小。

因此，效果是效力和醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)條件和水平的綜合結(jié)果，不是一項干預(yù)的普遍的生物學(xué)特征，它的大小往往隨地區(qū)和人群的不同而不同。也就是說，一項干預(yù)措施在實際應(yīng)用時的作用的大小，主要由效力和外在的醫(yī)療衛(wèi)生條件兩個因素決定。

（五）  安全性和不良作用

安全與危險成反比。一項干預(yù)措施的不良作用（adverse reaction）越大，其安全性（safety）就越低。不良作用一般由副作用（side effect）引起，其大小表現(xiàn)在受治人群中不良反應(yīng)事件發(fā)生頻率的高低。一項干預(yù)措施產(chǎn)生不良反應(yīng)的危險就是不良反應(yīng)產(chǎn)生的概率。與療效的估計一樣，干預(yù)組和對照組之間不良反應(yīng)事件頻率的差別，才真正反映干預(yù)措施不良作用的大小。

（六）  干預(yù)的益害比

任何醫(yī)學(xué)干預(yù)措施，不管是否有效，都或多或少有一定的不良作用，如果沒有明顯的不良作用，至少實施時耗費(fèi)（人力、物力和財力）資源。一項有價值的干預(yù)措施必須益處大于害處，醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)才不至于做無用功。在評估干預(yù)措施效果時，不但要了解干預(yù)的有益作用，還要知道其不良作用，才能權(quán)衡其益害比例，作出全面正確的評價。

按照療效和不良作用的對比（benefit-harm ratio），可把醫(yī)學(xué)干預(yù)措施分為三類：益處大于害處，害處大于益處，益害比相當(dāng)。值得注意的是，即使是益大于害的干預(yù)措施，其益害比會隨著服務(wù)條件和水平的降低而降低，甚至?xí)梢娲笥诤ψ兂珊Υ笥谝?。?dāng)然，益害比相當(dāng)?shù)闹委熞膊皇菦]用，其用途取決于人們對益處和害處的偏好，決定會因人而異。

(本文是全文5個部分的第1部分，未完待續(xù))