IVD原料11∣癌癥抗原125（CA125）

生物_醫(yī)藥_科研 2019-10-16

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CA125卵巢癌相關(guān)抗原發(fā)現(xiàn)于1981年。大量研究證明：在健康人和大多數(shù)良性疾病患者中，CA125質(zhì)量甚微；在惡性腫瘤浸潤生長和轉(zhuǎn)移的過程中以及一些非腫瘤疾病病情進展時，CA125在各種體液中質(zhì)量增高。

CA125卵巢癌相關(guān)抗原發(fā)現(xiàn)于1981 年。Bast等用卵巢漿液性乳突狀囊腺癌細胞系OVCA433免疫BALB/c小鼠，并與骨髓瘤雜交純化得到一株單克隆抗體，將其命名為OC125，對應抗原命名為CA125。

許多學者研究了體液中CA125 的質(zhì)量與全身惡性腫瘤的發(fā)生、臨床分級、病理分型和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等之間的關(guān)系，認為其可作為一種腫瘤標志物協(xié)助惡性腫瘤的診斷、指導治療以及

判斷預后。

1 CA125 的分子結(jié)構(gòu)

CA125是一種不均一的高相對分子質(zhì)量的黏蛋白樣糖蛋白，由用人類卵巢漿液性囊腺癌細胞給家鼠或家兔作免疫接種，通過淋巴細胞雜交而獲得。這種糖蛋白能夠作為抗原被單克隆抗體OC125 識別，因此被命名為CA125。CA125 抗原雖是一種糖蛋白，卻兼有膜結(jié)合型與游離型2種形式。血漿和體液中的CA125 分別與不同相對分子質(zhì)量的糖蛋白結(jié)合，而具有CA125 免疫活性的最小亞基。2001 年，Yin等克隆了CA125抗原分子，并發(fā)現(xiàn)此氨基酸序列有許多黏蛋白分子的特征，是一種高相對分子質(zhì)量的蛋白，故將其命名為CA125/MUC16（GeneMUC16）。CA125是一組高分子糖蛋白，主要含半乳糖、N-乙酰氨基葡萄糖和N-乙酰氨基半乳糖鏈。蛋白部分富含絲氨酸。

CA125分子由MUC16 基因編碼，其主要定位于染色體19p13.3，由22 152個氨基酸殘基組成蛋白骨架。CA125 分子主要由跨膜區(qū)、C 端胞內(nèi)區(qū)、巨大的N 端高度糖基序列和胞外串重復序列等4 部分組成，C 端胞內(nèi)區(qū)內(nèi)有磷酸化位點，可介導CA125相關(guān)生物學功能的胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導與細胞膜上CA125剪切脫落。巨大的N 端高度糖基序列內(nèi)含有大量的N-糖基化位點。整個CA125 氨基酸序列中均含有豐富的蘇氨酸與絲氨酸，為O-糖基化提供了豐富的潛在位點。CA125 分子的分子質(zhì)量可受糖激化修飾不同程度的影響，如卵巢組織中含有76 ku-CA125 分子質(zhì)量，而宮頸黏液中高達4 000ku。來源于卵巢癌的CA125 分析N-糖鏈結(jié)構(gòu)中含有豐富的復雜型與高甘露糖型N-糖鏈; 與N-糖鏈相比對CA125 O-糖鏈修飾的研究較為粗淺。糖鏈組成分析與氨基酸序列的分析均提示CA125 是高度O-糖基化的黏蛋白。多數(shù)源自卵巢癌的CA125 分子O-糖鏈是巖藻糖基化或唾液酸化的; O-糖鏈可分為不含或含唾液酸或藻糖結(jié)構(gòu)的2 型核心結(jié)構(gòu)、雙或單唾液酸化的1 型核心結(jié)構(gòu)。

大量研究顯示，糖鏈的降解、合成、連接相關(guān)分子的異常改變在惡性腫瘤的發(fā)生與進展中起到關(guān)鍵性作用，可引起其合成的蛋白發(fā)生增加肝癌中甲胎蛋白的核心巖藻糖修飾等異常糖激化狀態(tài)。甲胎蛋白是早期肝癌血清中核心巖藻糖修飾，對核心巖藻糖修飾的甲胎蛋白進行監(jiān)測可有效區(qū)分慢性肝炎、肝癌、病毒性肝炎、肝硬化，致使早期肝癌的診斷率提高。在卵巢癌中發(fā)現(xiàn)漿液性卵巢癌中唾液酸轉(zhuǎn)移酶ST6Gal-Ⅰ、ST3Gal-Ⅰ表達上調(diào)，Ⅲ-Ⅵ ST3Gal-表達下調(diào)等多種糖基化修飾相關(guān)蛋白的表達異常，而在惡性腫瘤中蛋白糖激化狀態(tài)改變是一種普遍現(xiàn)象。平分型N-糖鏈增加、N-糖鏈分支增加是常見的糖基化修飾，O-糖基化障礙表現(xiàn)為Tn 抗原、T 抗原增加等。將上述差異充分利用起來，可進一步對腫瘤血清標志物進行分型。CA125 是糖激化修飾必然具有惡性腫瘤細胞所特有的形式。研究顯示，卵巢癌來源的CA125 攜帶大量Tn 抗原，僅攜帶少量的平分型N-糖鏈修飾。上述差異能有效提高CA125 的診斷特異度，進而提高卵巢癌的診斷準確度。

2 CA125 的表達

CA125存在于胚胎發(fā)育中的體腔上皮細胞中，于出生后數(shù)小時消失，但在卵巢癌細胞中又

重新出現(xiàn)。免疫組織化學發(fā)現(xiàn)：CA125 存在于胎兒消化道上皮細胞、羊膜、成人胸膜、腹腔間皮細胞、輸卵管內(nèi)皮、子宮和宮頸內(nèi)膜中，但成人和胎兒的卵巢上皮細胞并未發(fā)現(xiàn)CA125。

正常情況下，CA125 不能進入血液循環(huán)，因此，在健康人和大多數(shù)良性疾病中，CA125 的質(zhì)量甚微。在惡性腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的過程中以及一些非腫瘤疾病病情進展時，CA125 可以進入血液循環(huán)和各種體液中而表現(xiàn)出高表達。

CA125廣泛分布在人體組織中，主要存在源自體腔的輸卵管、宮頸內(nèi)膜、子宮內(nèi)膜、陰道基底部等米勒管上皮結(jié)構(gòu)以及心包、胸腔、腹膜間皮細胞等上皮組織結(jié)構(gòu)。正常組織中并無CA125，多見于上皮性卵巢腫瘤患者血清中。在子宮內(nèi)膜癌、透明細胞癌、宮頸癌、胰腺癌等患者機體內(nèi)CA125 含量顯著升高。

3 CA125 與全身各系統(tǒng)腫瘤間的關(guān)系

3.1 CA125 與卵巢癌和乳腺癌

血清CA125 檢測在卵巢癌篩查、診斷、病程監(jiān)測、預后和治療等方面已有廣泛應用。血清CA125 聯(lián)合多種腫瘤標志物能極大提高對卵巢癌的診斷和鑒別診斷?；熎陂g使用CA125 的半衰期能較好地預測患者的治療反應和監(jiān)測疾病。

早期診斷有80% 卵巢上皮癌患者血清內(nèi)CA125 水平顯著上升， 50% ～ 60%Ⅰ期卵巢上皮癌患者存在CA125 水平上升，90% ～ 95% 晚期患者也伴有CA125 水平上升。

對血清CA125 水平進行動態(tài)監(jiān)測，對評價卵巢癌患者的療效與預后評估意義重大，卵巢可結(jié)合CA125 轉(zhuǎn)陰時間與半衰期綜合評價卵巢癌病情。

CA125是監(jiān)測卵巢癌患者復發(fā)的重要指標之一，檢測血清CA125 水平可及時發(fā)現(xiàn)卵巢癌復發(fā)，預警性較好。卵巢癌患者治療后機體內(nèi)CA125 水平降低后又升高，可能存在腫瘤復發(fā)。

3.2 CA125 與消化系統(tǒng)的腫瘤

CA125最初被發(fā)現(xiàn)在上皮性卵巢癌中表達增高，但近年研究發(fā)現(xiàn)，CA125 在胰腺癌、大腸癌等消化系統(tǒng)腫瘤患者中的表達也增高; 也有研究表明 CA125 在消化性潰瘍、胰腺炎、急性心衰、炎癥性腸病等良性疾病中有所升高。

3.3 CA125 與肺癌和惡性胸腔積液

肺癌患者的CA125 高于良性疾病患者和健康對照組的人群。CA125質(zhì)量升高可作為診斷非小細胞肺癌和判斷預后的重要指標。肺癌的不同病理類型和不同TNM 分期其CA125 的敏感性和特異性不同。另有研究顯示：惡性胸腔積液患者的CA125 水平明顯高于良性胸腔積液組患者，胸腔積液CA125 單項檢測在惡性胸腔積液診斷中特異性較高，但敏感性偏低。

卵巢癌（OC）早期發(fā)現(xiàn)

卵巢癌通常在疾病的晚期被診斷出來。
CA125是最早鑒定出的癌癥生物標志物之一，盡管在早期疾病中的敏感性有限且對惡性腫瘤的特異性不足，但它仍然是最有用的卵巢癌血清標志物。

CA125的結(jié)構(gòu)與功能

具有高分子量的粘蛋白型O鏈糖蛋白，具有各種亞種和不同尋常的特征（核心2型O聚糖中的分支核心1觸角）和強大的N糖基化。
MUC16基因于2001年鑒定。
新證據(jù)表明在免疫耐受中起作用。

CA125作為卵巢癌的生物標志物

使用試劑盒可定量分析可溶性CA125。
CA125不夠靈敏或特異性不足，無法單獨用作早期檢測標記物；與其他標記結(jié)合使用可能對風險評估和/或早期檢測很有用。

CA125作為治療靶標

Oregovomab已在人體試驗中進行了測試，表明它具有良好的耐受性并可能有效。
Abagovamab已在I期試驗中顯示對人類安全。
靶向抗體和其他方法，包括防止CA125與間皮素的結(jié)合，正在研究中。

This book provides a collection of ingeniously organized, well-illustrated and up-to-date authoritative chapters divided into five sections that are clear and easy to understand. Section one provides an overview of biomarkers, introduces the basic terminologies, definitions, technologies, tools and concepts associated with this subject in the form of illustrations/graphics, photographs and concise texts. Several recent biomarker endeavors that have been initiated and funded by the National Cancer Institute, National Institutes of Health, FDA and other International organizations are presented. Section two involves the signaling pathways controlling cell growth and differentiation altered in cancer. This section analyzes how predictive biomarkers are altered (expressed or amplified) across cancer types. Section three explores how predictive biomarkers play a role in patient stratification and tailored treatment in relationship to specific cancers. In addition, it includes discussion on the various precision medicine initiatives that are going on across the globe (e.g. TARGET, NCI-MATCH, BATTLE, SHIVA, etc.). Section four discusses: (a) how pharmaceutical companies validate predictive biomarker assays and accompanying companion diagnostics either internally or externally with partner companies such as central laboratories or clinical research organizations, and (b) how predictive biomarker tests fall under the oversight of US FDA, Centers for Medicare & Medicaid Services (CMS) and state laws. Section five wraps up novel agents and targets that are being used as targets for cancer therapeutics. The biomarkers associated with these protocols will also be presented. Throughout the book, sidebars, special interest boxes and illustrations are used to explain terms that are either newly introduced, uncommon, or specialized.
Predictive Biomarkers in Oncology will serve as a definitive guide for practicing pathologists, oncologists, basic researchers, and personnel in the pharmaceutical or diagnostic industry interested in learning how “predictive biomarkers” are used in precision cancer therapy.

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