和傳統(tǒng)小分子藥物相比較，單抗藥物的血管通 透性較差、主要以蛋白質(zhì)分解代謝為主并且與靶點(diǎn) 的結(jié)合更為緊密，因此單抗的 PK 行為與小分子藥 物存在極大的差異，這種差異表現(xiàn)在藥物的吸收、 分布以及消除等不同的體內(nèi)處置過程。

　　1.吸收

　　由于單抗的相對(duì)分子質(zhì)量較大，膜通透性較 差，同時(shí)在胃腸道系統(tǒng)中易于分解，導(dǎo)致單抗口服 生物利用度幾乎可以忽略，因此這類藥物主要的給 藥方式是注射給藥，包括靜脈注射、皮下注射或者 肌肉注射等。

　　靜脈推注或靜脈滴注是單抗最主 要的給藥方式，它能夠保證藥物快速到達(dá)全身各部 位，不受給藥劑量的限制，同時(shí)能夠達(dá)到較高的血 藥濃度。

　　然而靜脈滴注給藥的患者順從性較差，快 速輸注也可能導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生。

　　皮下注射和 肌肉注射也是單抗常用的給藥方式，但采用這兩種 給藥方式后藥物吸收的具體機(jī)制尚未完全了 解。

　　動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，通過淋巴管進(jìn)行吸收 轉(zhuǎn)運(yùn)是單抗藥物最主要的吸收方式，淋巴系統(tǒng)的多 孔性使得相對(duì)分子質(zhì)量較大的單抗能夠在細(xì)胞間 液對(duì)流作用下進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)，而相對(duì)分子質(zhì)量較小的藥 物則可以直接吸收進(jìn)入毛細(xì)血管。

　　單抗的相 對(duì)分子質(zhì)量較大，難以通過在血管中的擴(kuò)散作用進(jìn) 行吸收，因此目前認(rèn)為單抗主要是在淋巴系統(tǒng)中以 對(duì)流轉(zhuǎn)運(yùn)的方式進(jìn)行吸收。

　　由于淋巴液的流動(dòng) 極其緩慢( 在人體中約 120 mL/h) ，藥物由給藥部 位進(jìn)入血管的時(shí)間較長，因此這類藥物的達(dá)峰時(shí)間 遠(yuǎn)長于小分子類藥物，大約為1 ～8 d。

　　單抗藥物在采用皮下或肌肉注射給藥方式時(shí) 生物利用度較高，通常在 50% ～ 100% 范圍 內(nèi)。

　　決定單抗藥物生物利用度的因素包括在 給藥部位的分解代謝作用、細(xì)胞的內(nèi)吞作用以及通 過 FcRn 介導(dǎo)的再循環(huán)作用。

　　此外，在一些實(shí)驗(yàn) 中發(fā)現(xiàn)，皮下或肌肉注射給藥后單抗藥物的生物利 用度隨給藥劑量的增加而增加，這可能是由于細(xì)胞 的內(nèi)吞作用或者蛋白質(zhì)分解酶介導(dǎo)的蛋白質(zhì)降解 過程具有可飽和性。

　　因此，通過增加給藥劑量飽和 上述作用則能夠提高單抗藥物的生物利用 度。

　　然而，由于單抗藥物溶解性( 約 100 mg/ mL) 以及皮下注射( <5 mL) 和肌肉注射( <2 mL)體積的限制，單次給藥不能給予太大的劑量，因此， 在采用皮下或肌注方式給藥時(shí)，通常采用多次給藥 的方式提高給藥劑量，例如，奧馬珠單抗( omalizumab) 臨床單次使用超過 150 mg 時(shí)，采用在多個(gè) 注射部位分別注射的給藥方案。

　　2. 分布

　　由于單抗藥物分子體積大和極性高的特征，導(dǎo) 致其難以通過擴(kuò)散的方式分布進(jìn)入組織，血液中的 單抗主要通過細(xì)胞旁路轉(zhuǎn)運(yùn)或者跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)分布 到外周組織。

　　細(xì)胞旁路轉(zhuǎn)運(yùn)指抗體在血液-組織 靜水壓梯度驅(qū)動(dòng)下，通過內(nèi)皮細(xì)胞之間的空隙進(jìn)入 組織間隙，這種轉(zhuǎn)運(yùn)方式可能是人體內(nèi)單抗由血管 內(nèi)分布到組織間隙的主要方式。

　　單抗通過細(xì)胞旁 路轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入組織的速率是由血液到組織的液體流 動(dòng)速率，內(nèi)皮細(xì)胞間孔徑的大小和形態(tài)，以及抗體 分子結(jié)構(gòu)的大小、形狀和電荷等因素所共同決定 的。

　　單抗的跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)是通過細(xì)胞內(nèi)吞作用實(shí) 現(xiàn)的。

　　這種轉(zhuǎn)運(yùn)方式分為3 種:受體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi) 吞作用、細(xì)胞的吞噬作用以及流體相胞飲( 如細(xì)胞 從周圍液體中攝取蛋白)。

　　受體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi) 吞作用既可能是通過 Fcγ 受體也可能是通過與細(xì) 胞表面抗原結(jié)合介導(dǎo)。

　　流體相胞飲以及細(xì)胞吞噬 作用幾乎可以發(fā)生在機(jī)體所有細(xì)胞，是抗體進(jìn)入內(nèi) 皮細(xì)胞的重要方式。

　　而進(jìn)入內(nèi)皮細(xì)胞的抗體在 FcRn 的作用下，既可能被轉(zhuǎn)運(yùn)到組織間隙，也可能 被重新轉(zhuǎn)運(yùn)回血管內(nèi)，這種作用被稱為 FcRn 介導(dǎo) 的轉(zhuǎn)胞吞作用。

　　單抗藥物在組織中的分布主要是由對(duì)流作用 以及抗體細(xì)胞間的結(jié)合作用所決定的。

　　單抗藥 物的相對(duì)分子質(zhì)量較高決定其在血液-組織靜水壓 作用下通過細(xì)胞間孔隙的對(duì)流速率較小。

　　外周組 織中靶點(diǎn)密度過高或者靶點(diǎn)與抗體結(jié)合過于緊密 均能限制單抗在組織中的滲透，從而減少其分布。

　　動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，組織中的單抗主要聚集在靠近血管 的部分。

　　和完整抗體分子相比，抗體片段受到 血液-組織屏障以及結(jié)合位點(diǎn)屏障的影響更小，在 組織中的分布速率更快并能夠更加深入地分布到 組織深處，因此其表觀分布容積更大。

　　此外，抗體 相對(duì)分子質(zhì)量的大小同樣也對(duì)單抗的分布具有影 響，例如，阿達(dá)木單抗( adalimumab，約 148 kD) 的 穩(wěn)態(tài)表觀分布容積( Vss) 為 5.1～5.7 L，而阿那白 滯素( anakinra，約17 kD) 的 Vss為10. 1 L。

　　目前，抗體藥物的 Vss是通過穩(wěn)態(tài)時(shí)抗體在體 內(nèi)的量與抗體在血漿中的濃度進(jìn)行計(jì)算的。

　　理論 上抗體在組織中的量由抗體在細(xì)胞間隙的分布以 及與組織的結(jié)合或者進(jìn)入細(xì)胞的量決定。

　　如果一 個(gè)抗體藥物與組織具有高親和力，其表觀分布容積 將很大，反之，若與組織結(jié)合能力弱則易表現(xiàn)出非 線性分布。

　　單抗藥物通常與細(xì)胞表面的抗原具有 較高親和力，且抗原的量是有限的，因此理論上來 講抗體的表觀分布容積應(yīng)該很大，并隨著穩(wěn)態(tài)血藥 濃度增加表觀分布容積減少。

　　然而，從單抗 PK 研 究結(jié)果來看事實(shí)并非如此，大多數(shù)抗體的表觀分布 容積很小，約與血漿容積相當(dāng)，并且未表現(xiàn)出劑量 依賴性。

　　這一問題可能與 PK 參數(shù)計(jì)算的模型選 擇有關(guān)。

　　從目前 PK 參數(shù)計(jì)算方法來看，主要是采 用非房室模型或者房室模型( 主要是二房室模 型) 。

　　采用這些模型進(jìn)行藥物 PK 的計(jì)算有一個(gè)假 設(shè)前提:抗體消除位點(diǎn)的濃度與血漿中的濃度快速 地達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡，即假設(shè)消除主要是發(fā)生在中央室。

　　對(duì)某些單抗藥物而言這種假設(shè)是成立的，而對(duì)另一 些單抗藥物( 如與組織細(xì)胞表面的抗原結(jié)合后被內(nèi) 吞進(jìn)入細(xì)胞中進(jìn)行代謝的單抗藥物) 而言，其消除主 要發(fā)生在外周組織，這種假設(shè)則不成立的。

　　抗體在 整個(gè)身體的組織中均能進(jìn)行分解代謝，如果單抗藥 物在組織中代謝速率較高，遠(yuǎn)高于單抗從組織到血 漿中的分布速率，那么對(duì)于該單抗藥物而言 Vss將大 于血漿的體積。

　　而目前文獻(xiàn)報(bào)道的很多單抗藥物的 表觀分布容積與血漿體積相當(dāng)，這可能是由于分析 單抗藥物 PK 的模型選擇不當(dāng)，造成了計(jì)算表觀分 布容積與實(shí)測(cè)值之間存在一定的誤差 。

　　3. 消除

　　和其他外源性物質(zhì)一樣，進(jìn)入體內(nèi)的單抗藥物 可以通過代謝或者排泄方式進(jìn)行消除。

　　但由于單 抗藥物的相對(duì)分子質(zhì)量較大，完整的免疫球蛋白難 以通過腎小球?yàn)V過，只有部分相對(duì)分子質(zhì)量低的單 抗片段( Fab 或 Fv) 能夠通過腎小球?yàn)V過，而被濾 過的單抗藥物不是直接被排出體外，而是被腎臟再 吸收或被近端小管的細(xì)胞代謝。

　　因此絕大多數(shù)免 疫球蛋白的消除是通過分解代謝進(jìn)行的。

　　單抗 在體內(nèi)的分解代謝( 如蛋白質(zhì)水解) 消除方式包括 Fc 受體介導(dǎo)和靶點(diǎn)介導(dǎo)兩種。

　　Fc 受體介導(dǎo)的消除是非特異性的線性消除， 不論是內(nèi)源性的 IgG 還是外源性的含功能性人 Fc

　　片段的治療性 IgG 單抗，均可以由該方式進(jìn)行消 除。

　　介導(dǎo)這一消除的受體是 Fcγ，它包括 FcγRⅠ， Ⅱ和Ⅲ3 種亞型。

　　單抗與 FcγR結(jié)合后能夠激活細(xì) 胞的內(nèi)吞與水解作用，從而介導(dǎo)抗體的消除。

　　與介 導(dǎo)抗體消除的 Fcγ 受體相反，F(xiàn)cRn 受體對(duì) IgG 的 消除具有保護(hù)作用。

　　通過胞吞作用進(jìn)入核內(nèi)體的 IgG 與 FcRn 受體結(jié)合后能夠避免被細(xì)胞內(nèi)的溶酶 體降解。

　　當(dāng)IgG 的濃度增加到能夠飽和FcRn 受體 時(shí)，一部分 IgG 將不再受到 FcRn 的保護(hù)從而被溶 酶體降解，因此 IgG 的消除速率將增加。

　　然而臨床 應(yīng)用中單抗的給藥劑量通常在毫克級(jí)別，而人血清 中內(nèi)源性的 IgG 濃度約為 5 g/L，給予單抗治療時(shí) 不會(huì)導(dǎo)致 FcRn 受體的飽和，因此單抗通過 Fc 介 導(dǎo)的消除通常是具有線性特征的。

　　此外，由于 FcRn 對(duì)單抗的保護(hù)作用，IgG 與 FcRn 受體的親和 力是決定 IgG 消除速率的關(guān)鍵因素。

　　在與人 體的 FcRn 相結(jié)合時(shí)，非人源抗體較人源化抗體親 和力低，因此，隨著人源化程度的增加單抗的半衰 期顯著地延長，半衰期由小到大依次為:鼠源性、嵌 合型、人源化、完全人源化。

　　例如鼠源性單克隆抗體莫羅單抗的半衰期為1 d，而人單克隆抗體阿達(dá)木單抗長達(dá)14. 7~19. 3 d 。

　　靶點(diǎn)介導(dǎo)消除方式的機(jī)制涉及到單抗與其藥 效靶點(diǎn)間的相互作用，例如受體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)吞作 用。

　　單抗與細(xì)胞表面受體結(jié)合觸發(fā)了細(xì)胞的內(nèi)吞 作用并緊接著引起細(xì)胞內(nèi)溶酶體對(duì)單抗-受體復(fù)合 物的降解。

　　靶點(diǎn)介導(dǎo)消除的發(fā)生也可能與細(xì)胞表 面受體無關(guān)。

　　一些可溶性的靶點(diǎn)表面具有多個(gè)重 復(fù)的表位，能夠與兩個(gè)或更多個(gè)抗體結(jié)合形成大的 免疫復(fù)合物，在細(xì)胞吞噬作用下快速地對(duì)抗體進(jìn)行 消除。

　　由于細(xì)胞表面靶點(diǎn)的數(shù)目有限，靶點(diǎn)介 導(dǎo)的抗體消除同樣也具有可飽和性。

　　目前研究中 發(fā)現(xiàn)曲妥單抗( trastuzumab) 、利妥昔單抗( rituximab) 、吉妥珠單抗( gemtuzumab) 等多種單抗所表 現(xiàn)出的非線性消除特征可能正是基于這一機(jī)制。

　　受體的濃度與分布以及單抗-受體復(fù)合物進(jìn)入細(xì)胞 的速度決定了靶點(diǎn)介導(dǎo)的單抗消除的程度。

　　而由 于這一消除方式具有可飽和性，它可能比 Fc 受體 介導(dǎo)的消除更加重要。

　　單抗藥物與受體結(jié)合之后，通過靶點(diǎn)介導(dǎo)的消 除作用導(dǎo)致受體數(shù)目降低，進(jìn)而不可避免地影響到 抗體的消除，這一方面表明生物制劑的 PK 行為具有時(shí)間依賴性; 另一方面也提示大分子藥物的 PK 過程對(duì)其藥效學(xué)也具有一定影響，藥代動(dòng)力學(xué)-藥 效學(xué)之間的關(guān)系更為密切。

　　例如，治療前 CD19 陽 性細(xì)胞數(shù)目較高或者腫瘤較為嚴(yán)重的患者在給予 利妥昔單抗后藥物消除更快，血清藥物濃度更 低。

　　多劑量給藥實(shí)驗(yàn)也表明多次給予利妥昔單 抗后藥物的半衰期增加，這極可能是由于隨著給藥 次數(shù)增加而造成 CD20 陽性細(xì)胞減少的原因。

　　因 此，靶點(diǎn)介導(dǎo)的藥物處置( target-mediated drug disposition，TMDD) 模型被普遍用于描述單抗藥物 的 PK 行為及其 PK/PD 關(guān)系。

　　4. 免疫原性與抗抗體對(duì)清除的影響

　　進(jìn)入體內(nèi)的單抗藥物可能引起免疫反應(yīng)( 抗球 蛋白反應(yīng)) ，以進(jìn)入的抗體作為抗原生成第二抗體， 即抗抗體。

　　抗抗體的生成將進(jìn)一步影響到抗體的消 除速率:生成中和抗體以及免疫復(fù)合物在網(wǎng)狀內(nèi)皮 組織中引起蛋白質(zhì)分解反應(yīng)從而增加抗體的消除。

　　例如英夫利昔單抗( infliximab) 在人體內(nèi)形成抗抗 體后增加其消除速率。

　　一般來講，抗體免疫原反 應(yīng)對(duì)其清除的影響與抗體人源化程度相關(guān)，隨著人 源化程度的增加，抗體藥物免疫原反應(yīng)發(fā)生概率逐 漸減少，但是也要注意到這并不意味著人抗體就完 全不會(huì)產(chǎn)生免疫原反應(yīng)。

　　此外，給藥方式、劑 量、療程長短等因素對(duì)免疫原反應(yīng)的發(fā)生也具有影 響作用。

　　相對(duì)于靜脈注射而言，皮下注射以及肌肉 注射可能導(dǎo)致更高的免疫原性反應(yīng)。

　　給藥劑量 與單抗藥物的免疫原性之間的關(guān)系比較特別，隨著 單抗給藥劑量的增加抗抗體的生成反而減少。

　　在人 體研究中發(fā)現(xiàn): 給予 0. 1 ～ 5 mg/kg 的單抗藥物 CDP571 后，人體內(nèi)抗 CD571 抗體的滴度隨給藥劑 量的增加而降低。

　　隨著用藥療程的增加，免疫 原性的發(fā)生概率也逐漸增大，例如英夫利昔單抗在 給藥初期的兩個(gè)月內(nèi)很少發(fā)生免疫原性反應(yīng)，而當(dāng) 用藥12 個(gè)月以后在 90% 的患者體內(nèi)均檢測(cè)到抗 英夫利昔單抗的抗體。

　　Rehlander 等認(rèn)為抗 抗體對(duì)單抗藥物 PK 行為的影響主要是由單抗表 面的抗原位點(diǎn)數(shù)目所決定，若只有一個(gè)或者兩個(gè)抗 抗體與單抗表面的抗原位點(diǎn)結(jié)合，單抗藥物將延長 至和內(nèi)源性 IgG 相似的半衰期;若有3 個(gè)或3 個(gè)以 上的抗抗體與單抗結(jié)合將形成免疫復(fù)合物并很快 通過細(xì)胞的吞噬作用被消除。

　　聲明：本文來自豆瓣個(gè)人圖書館 中國藥科大學(xué)藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究中心