 縱觀現(xiàn)如今的科研發(fā)展趨勢(shì)，無(wú)論哪方面的研究都脫離不了分子機(jī)制，其實(shí)歸根結(jié)底就是搞明白信號(hào)通路中上下游的基因是如何調(diào)控的，受到了哪些因素的影響。 華美生物特別整理了各研究領(lǐng)域信號(hào)通路示意圖，以便于我們獲取最直接的科研思路。 腺苷酸激活蛋白激酶 (AMPK) 在細(xì)胞能量穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)中起到關(guān)鍵作用。在低血糖、低氧、缺血和熱休克等情況下，可激活A(yù)MPK。AMPK可作為異源三聚體復(fù)合體出現(xiàn)，內(nèi)含一個(gè)催化性α亞單位和調(diào)節(jié)性β和γ亞單位。AMP結(jié)合到γ亞單位后，可變構(gòu)激活復(fù)合體，使其蘇氨酸172位點(diǎn)更易磷酸化的底物，在α亞單位的激活環(huán)中更易被主要的上游AMPK激酶LKB1 磷酸化。AMPK還能被CAMKK2在蘇氨酸172位點(diǎn)直接磷酸化，這是由代謝激素（如脂聯(lián)素和瘦素）刺激后胞內(nèi)鈣離子水平變化引起的反應(yīng)。作為細(xì)胞能量感受器，AMPK 可對(duì)ATP低水平做出反應(yīng)，被激活后，可對(duì)補(bǔ)充細(xì)胞 ATP 供應(yīng)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路做出正向調(diào)控，這些通路包括脂肪酸氧化和自噬。 細(xì)胞凋亡，為一種細(xì)胞程序性死亡。相對(duì)于細(xì)胞壞死（necrosis），細(xì)胞凋亡是細(xì)胞主動(dòng)實(shí)施的。細(xì)胞凋亡一般由生理或病理性因素引起。而細(xì)胞壞死則主要為缺氧造成，兩者可以很容易通過(guò)觀察區(qū)分開(kāi)來(lái)。Caspase家族屬于半胱氨酸蛋白酶。起始組Caspase包括caspase-2,-8,-9,-10,-11和-12,與促凋亡信號(hào)緊密相連，一旦激活，這些酶會(huì)切割并激活下游的效應(yīng)組Caspase，包括Caspase-3,-6,-7。效應(yīng) Caspase通過(guò)對(duì)細(xì)胞內(nèi)蛋白特定的天冬氨酸殘基位置處進(jìn)行切割實(shí)現(xiàn)細(xì)胞的凋亡。FasL和 TNF對(duì)Fas和 TNFR的結(jié)合能夠激活caspase-8和-10。DNA損傷誘導(dǎo)PIDD的表達(dá)，PIDD與RAIDD 和caspase-2結(jié)合并激活caspase-2。受損線(xiàn)粒體中釋放的細(xì)胞色素C與caspase-9的活化相關(guān)。XIAP抑制Caspase-3,-7,-9。線(xiàn)粒體釋放多種促凋亡因子,如Smac/Diablo、AIF、HtrA2、EndoG，和細(xì)胞色素C。 細(xì)胞自噬（autophagy），作為真核細(xì)胞內(nèi)一種應(yīng)激過(guò)程，涉及細(xì)胞內(nèi)眾多信號(hào)途徑及生物大分子以及受損細(xì)胞器的降解、循環(huán)。自噬過(guò)程中，細(xì)胞利用溶酶體內(nèi)的水解酶將細(xì)胞質(zhì)內(nèi)受損的亞細(xì)胞器、非正確折疊的蛋白質(zhì)等物質(zhì)降解為脂肪酸、氨基酸等物質(zhì)，并將這些物質(zhì)循環(huán)再利用，維持細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)與能量的穩(wěn)定，使細(xì)胞在不同生理狀態(tài)下保持正常。LC3-II、Beclin-1和P62均是自噬的標(biāo)志性蛋白。mTOR 激酶是自體吞噬誘導(dǎo)過(guò)程中關(guān)鍵的分子，激活 mTOR 的通路如 Akt 和 MAPK 信號(hào)通路抑制自體吞噬，負(fù)調(diào)控 mTOR 的通路如 AMPK 和 p53 信號(hào)通路促進(jìn)自體吞噬。 趨化因子是一類(lèi)分子量小的細(xì)胞因子，其主要作用是在穩(wěn)態(tài)和病理?xiàng)l件下募集白細(xì)胞亞群。趨化因子受體表達(dá)于細(xì)胞表面，是與G蛋白偶聯(lián)的7次跨膜蛋白，趨化因子就是與受體結(jié)合后傳遞細(xì)胞信號(hào)的。通過(guò)趨化因子受體激活G蛋白后，緊接著激活磷脂酶C（PLC）。 PLC催化磷脂酰肌醇（4,5）-二磷酸（PIP2）分解生成肌醇三磷酸（IP3）和甘油二酯（DAG），兩者都是第二信使分子，可以進(jìn)一步擴(kuò)大細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo); DAG激活蛋白激酶C（PKC），IP3觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)存鈣的釋放。二者的激活可以觸發(fā)許多信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)（例如MAP激酶途徑），如趨化性，脫粒，超氧化物陰離子的釋放以及細(xì)胞粘附分子親和力的變化。趨化因子也是通過(guò)這種機(jī)制來(lái)誘導(dǎo)響應(yīng)細(xì)胞定向趨化。 Hippo信號(hào)通路由一組保守的激酶構(gòu)成，是一條抑制細(xì)胞生長(zhǎng)的信號(hào)通路。在哺乳動(dòng)物中，Hippo信號(hào)通路上游的膜蛋白受體感受到胞外環(huán)境的生長(zhǎng)抑制信號(hào)后，經(jīng)過(guò)一系列激酶的磷酸化反應(yīng)，最終作用于下游效應(yīng)因子YAP和TAZ。YAP和TAZ繼而與細(xì)胞骨架蛋白相互作用，被滯留在胞質(zhì)內(nèi)，不能進(jìn)入細(xì)胞核行使其轉(zhuǎn)錄激活功能，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)器官大小和體積的調(diào)控。YAP/TAZ在 Hippo 信號(hào)通路中起到“承上啟下”的作用。Hippo（Hpo）信號(hào)通路包含一個(gè)最為核心的信號(hào)軸，即Hippo 磷酸化蛋白激酶Warts（Wts），一旦Wts（哺乳動(dòng)物中為L(zhǎng)ATS1/2）被磷酸化，該蛋白激酶被激活，導(dǎo)致下游信號(hào)通路的一系列變化。. JAK-STAT信號(hào)通路從黏菌和蠕蟲(chóng)到哺乳動(dòng)物，是高保守的。若JAK-STAT的功能被打亂或失調(diào)（通常是遺傳或獲得性的基因缺陷）會(huì)導(dǎo)致免疫缺陷綜合征及癌癥。它是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的一條由細(xì)胞因子刺激的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，參與細(xì)胞的增殖、分化、凋亡以及免疫調(diào)節(jié)等許多重要的生物學(xué)過(guò)程，使得細(xì)胞外的化學(xué)信號(hào)跨越細(xì)胞膜并將信息傳送到細(xì)胞核內(nèi)DNA上的基因啟動(dòng)子上，最終引起細(xì)胞中DNA轉(zhuǎn)錄與活性水平發(fā)生改變。JAK-STAT系統(tǒng)是除了第二信使系統(tǒng)外最重要的信號(hào)途徑。與其它信號(hào)通路相比，這條信號(hào)通路的傳遞過(guò)程相對(duì)簡(jiǎn)單，它主要由三個(gè)成分組成，即酪氨酸激酶相關(guān)受體、酪氨酸激酶JAK和轉(zhuǎn)錄因子STAT。 MAPK信號(hào)通路是真核細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞外信號(hào)到細(xì)胞內(nèi)反應(yīng)的重要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)。MAPK通路相關(guān)信號(hào)是一類(lèi)高度保守的蛋白激酶家族，共發(fā)現(xiàn)有19種MAPKKK（也稱(chēng)MAP3K或MEKK），7種MAPKK（MAP2K)和14種MAPK。它們之間為上、中、下三層級(jí)聯(lián)信號(hào)分子，MAPKKK活化MAPKK，后者再活化MAPK，即細(xì)胞外信號(hào)→MAPK激酶的激酶(MKKK)→MAPK激酶(MKK)→MAPK，調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、凋亡和死亡等多種生理過(guò)程。如下圖所示，MAPK信號(hào)通路主要包含經(jīng)典MAPK信號(hào)通路、JNK/p38MAPK信號(hào)通路和ERK5三條信號(hào)通路，其中，最早發(fā)現(xiàn)的經(jīng)典的 Ras-Raf-MAPK 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，參與各種生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、絲裂原以及激素受體活化后的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，在細(xì)胞的增殖、生長(zhǎng)和分化等方面有重要的調(diào)節(jié)作用。 雷帕霉素mTOR可對(duì)細(xì)胞外相關(guān)因子刺激產(chǎn)品應(yīng)答，包括生長(zhǎng)因子、胰島素、營(yíng)養(yǎng)素、氨基酸及葡萄糖。在哺乳動(dòng)物中，是一種高保守的絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶。如下圖所示，mTOR有兩種復(fù)合物存在形式，mTORC1和mTORC2。mTORC1由 mTOR、Raptor、PRAS40、Deptor、mLST8、Tel2和Tti1組成，一般對(duì)生長(zhǎng)因子、氨基酸、氧化應(yīng)激和機(jī)能狀態(tài)轉(zhuǎn)變刺激產(chǎn)生應(yīng)答，涉及脂代謝、自噬、蛋白合成和核小體生物合成等多個(gè)生物過(guò)程。mTORC2，由mTOR，mSin1，Rictor，Protor，Deptor，mLST8，Tel2和Tti1組成，主要應(yīng)答生長(zhǎng)因子刺激，調(diào)控細(xì)胞骨架組織及代謝。mTOR主要是通過(guò)PI3K/Akt/mTOR途徑來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)、細(xì)胞周期等多種生理功能的調(diào)控作用。 Notch信號(hào)通路是多細(xì)胞生物體內(nèi)一類(lèi)高度保守的信號(hào)通路，通過(guò)參與細(xì)胞間相互作用介導(dǎo)外界環(huán)境對(duì)細(xì)胞的影響和調(diào)控，在生物體的早期發(fā)育中程序性地操控細(xì)胞的命運(yùn)和組織的分化。在哺乳動(dòng)物中，有四種不同的notch受體，分別稱(chēng)為NOTCH1, NOTCH2, NOTCH3, NOTCH4。Notch受體是一類(lèi)單次跨膜蛋白。其胞外段（N端）由EGF樣重復(fù)片段和一個(gè)近膜區(qū)的負(fù)向調(diào)節(jié)區(qū)域（NRR）構(gòu)成，而NRR是由3個(gè)Lin12/Notch重復(fù)片段和1個(gè)異二聚化區(qū)域（HD）組成。胞內(nèi)段通常由一段蛋白結(jié)合RPBJ相關(guān)分子（RAM）區(qū)域、7個(gè)錨蛋白重復(fù)片段、1個(gè)轉(zhuǎn)錄激活區(qū)域（TAD）和1個(gè)PEST（富含脯氨酸、谷氨酸、絲氨酸和蘇氨酸）降解決定子區(qū)域構(gòu)成。
磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/AKT（蛋白激酶B）信號(hào)通路可由各種不同類(lèi)型的細(xì)胞刺激物和毒素激活，可參與許多細(xì)胞基本進(jìn)程的調(diào)控，其中包括細(xì)胞生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)錄、翻譯、細(xì)胞增殖、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)及糖原代謝。PI3K-AKT信號(hào)通路異常會(huì)引起癌癥與糖尿病等疾病。許多生長(zhǎng)因子激活PI3K家族成員，進(jìn)而促使一種脂質(zhì)信號(hào)分子PIP2轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N脂質(zhì)信號(hào)分子PI（3,4,5）P3。這一磷酸化產(chǎn)物激活蛋白激酶，激發(fā)PI3K-AKT信號(hào)通路。如下圖所示：生長(zhǎng)因子與其酪氨酸激酶受體或G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合后，可分別激活I(lǐng)a和Ib家族PI3K異構(gòu)體。同時(shí)，PI3K在細(xì)胞膜上催化PIP3的生成，然后PIP3進(jìn)入細(xì)胞作為第二信使協(xié)助激活A(yù)kt。Akt一旦激活，可通過(guò)磷酸化底物在凋亡、蛋白合成、代謝和細(xì)胞周期中調(diào)控關(guān)鍵細(xì)胞反應(yīng)。
轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β (TGF-β) 超家族信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)在眾多生物系統(tǒng)中對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)、分化和發(fā)育的調(diào)節(jié)發(fā)揮重要作用。一般而言，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)起始于配體誘導(dǎo)的絲氨酸/蘇氨酸受體激酶寡聚化和胞漿信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子Smad2 和 Smad3等的磷酸化。Smads 的羧基端被活化受體磷酸化后導(dǎo)致其與常見(jiàn)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子 Smad4 結(jié)合，并轉(zhuǎn)運(yùn)入胞核。激活的Smads可通過(guò)與轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，調(diào)節(jié)各種不同的生物學(xué)效應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞狀態(tài)特異性轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)。正如下圖所示，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子包括Activin、TGFβ和BMP，一旦與相應(yīng)的受體結(jié)合后，會(huì)使細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)到分子Smads磷酸化，從而激活信號(hào)通路。
腫瘤壞死因子（TNF），又稱(chēng)為T(mén)NFα，是一種可以直接殺傷腫瘤細(xì)胞，對(duì)正常細(xì)胞沒(méi)有明顯的細(xì)胞毒性的細(xì)胞因子。它參與全身炎癥反應(yīng)，是組成急性期反應(yīng)的細(xì)胞因子之一。主要由活化的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，不過(guò)許多其他類(lèi)型的細(xì)胞，如CD4 +淋巴細(xì)胞，NK細(xì)胞，嗜中性粒細(xì)胞，肥大細(xì)胞，嗜酸性粒細(xì)胞和神經(jīng)元也可以產(chǎn)生TNF。 TNF可結(jié)合的受體由兩種，TNFR1（TNF受體1型）和TNFR2（TNF受體2型）。 TNFR1在大多數(shù)組織中都可以表達(dá)，并且可以通過(guò)可溶性三聚體形式TNF完全激活，而TNFR2通常存在于免疫系統(tǒng)的細(xì)胞中。 由于大多數(shù)關(guān)于TNF信號(hào)的信息來(lái)源于TNFR1，因此TNFR2的作用可能被低估。 結(jié)合后，TNF觸發(fā)許多途徑的激活，包括NFkB和MAPK途徑。
VEGF通路的作用主要為在保存現(xiàn)有血管的同時(shí)促進(jìn)新血管生成，但在內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子數(shù)量遠(yuǎn)多于抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子的情形下，會(huì)導(dǎo)致血管異常。在內(nèi)皮細(xì)胞中，并沒(méi)有很多研究表明VEGFR-2是VEGF主導(dǎo)反應(yīng)的重要調(diào)控因子。但是，在生理及病理血管生成中，VEGFR-2是關(guān)鍵的信號(hào)傳導(dǎo)因子。VEGF與VEGFR-2結(jié)合后，會(huì)引起不同的級(jí)聯(lián)信號(hào)通路，使相關(guān)基因表達(dá)上調(diào)，從而介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增值遷移并有利于內(nèi)皮細(xì)胞的存活，同時(shí)也促進(jìn)血管通透性。如圖所示，VEGF與VEGFR-2結(jié)合后，CEGFR-2會(huì)形成二聚體，進(jìn)而激活胞內(nèi)的PLCγ；MAPK信號(hào)通路會(huì)隨即發(fā)起DNA合成及細(xì)胞生長(zhǎng)。
Wnt信號(hào)通路是一個(gè)復(fù)雜的蛋白質(zhì)作用網(wǎng)絡(luò)，其功能最常見(jiàn)于胚胎發(fā)育和癌癥，但也參與成年動(dòng)物的正常生理過(guò)程。如下圖所示，現(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)三種Wnt信號(hào)通路，分別是經(jīng)典Wnt通路（canonical Wnt pathway）、非經(jīng)典Wnt/平面細(xì)胞極化通路（noncanonical Wnt/planar cell polarity pathway，PCP）和非經(jīng)典Wnt/鈣離子通路（noncanonical Wnt/calcium pathway）。所有這三種Wnt信號(hào)通路都由Wnt蛋白配體與其受體卷曲受體的結(jié)合來(lái)激活，將信號(hào)傳給胞內(nèi)的散亂蛋白。經(jīng)典Wnt信號(hào)通路參與基因表達(dá)的調(diào)控，非經(jīng)典平面細(xì)胞極化通路調(diào)控細(xì)胞骨架控制細(xì)胞形狀，非經(jīng)典Wnt/鈣離子通路調(diào)控細(xì)胞內(nèi)鈣離子的濃度。Wnt信號(hào)通路常用于臨近的細(xì)胞之間的通信（旁分泌）或同個(gè)細(xì)胞自身的通信（自分泌）。Wnt信號(hào)通路在動(dòng)物中高度保守，從果蠅到人類(lèi)都非常類(lèi)似。
By research area ?Cancer Calcium signaling pathway cAMP signaling pathway Chemokine signaling pathway ErbB signaling pathway Estrogen signaling pathway Hedgehog signaling pathway HIF-1 signaling pathway Hippo signaling pathway Jak-STAT signaling pathway MAPK signaling pathway Melanogenesis mTOR signaling pathway Notch signaling pathway p53 signaling pathway PI3K-Akt signaling pathway PPAR signaling pathway TGF-beta signaling pathway VEGF signaling pathway Wnt signaling pathway ?Immunology Antigen processing and presentation B cell receptor signaling pathway Complement and coagulation cascades Fc epsilon RI signaling pathway Fc gamma R-mediated phagocytosis Hematopoietic cell lineage IL-17 signaling pathway Inflammasome Signaling Leukocyte transendothelial migration Natural killer cell mediated cytotoxicity NOD-like receptor signaling pathway Osteoclast differentiation T cell receptor signaling pathway Th1 and Th2 cell differentiation Th17 cell differentiation Thyroid hormone synthesis Toll-like receptor signaling pathway ?Cardiovascular Cardiac muscle contraction Focal adhesion Gap junction Lipids and Inflammation in Atherogenesis NF-kappa B signaling pathway Nitric oxide signaling Regulation of actin cytoskeleton Renin-angiotensin system TNF signaling pathway Vascular smooth muscle contraction ?Epigenetics DNA repair pathway Ubiquitin mediated proteolysis ?Cell Processing Adherens junction Apoptosis Autophagy Cell cycle Cellular senescence MAPK Erk pathway Mitophagy Necroptosis Protein processing in endoplasmic reticulum Ras signaling pathway Signaling pathways regulating pluripotency of stem cells ?Metabolism Adipocytokine signaling pathway AGE-RAGE signaling pathway in diabetic complications AMPK signaling Apelin signaling pathway Cell ageing and metabolism cGMP-PKG signaling pathway Cholesterol metabolism ER Stress pathway FoxO signaling pathway Glucagon signaling pathway Insulin signaling pathway Myocardial Fatty Acid Metabolism Oxidative Phosphorylation Phosphatidylinositol signaling system Phospholipase D signaling pathway Rap1 signaling pathway Sphingolipid signaling pathway ?Neuroscience Endocytosis Excitatory synapse pathway Glutamatergic synapse Inflammatory Pain Inhibitors of axonal regeneration Neurotrophin signaling pathway Secreted Extracellular Vesicles Synaptic vesicle cycle |
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