伴隨2010年美國FDA批準DC細胞成為腫瘤治療的新手段，2011年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎花落免疫細胞治療，針對惡性腫瘤的免疫細胞治療技術(shù)發(fā)展迎來了收獲的季節(jié)，它將成為傳統(tǒng)治療手段之外最具價值和發(fā)展?jié)摿Φ男滦湍[瘤治療手段。2017年8月，全球迎來首款上市的CAR-T療法，美國FDA批準諾華的Kymriah用于25歲以下復(fù)發(fā)難治性B淋巴細胞急性白血病(B-ALL)患者。這是一個歷史性的里程碑事件。緊接著的10月，吉利德/Kite Pharma的Yescarta獲FDA批準，用于治療復(fù)發(fā)難治性大B細胞淋巴瘤的成年患者。專家預(yù)測，以常規(guī)治療輔以腫瘤免疫治療的綜合療法，將成為21世紀人類征服癌癥的新途徑。

究竟什么是免疫細胞治療？免疫細胞治療又有哪些分類？

如果沒有一定的免疫學(xué)背景知識儲備，很難真正對這項技術(shù)有一個全面的了解和認識。以下內(nèi)容便是對這項技術(shù)進行的簡單闡述。

（一） 什么是免疫細胞治療

腫瘤細胞免疫治療又稱腫瘤生物治療方法，即將經(jīng)過處理的自體或異體的免疫細胞或免疫分子輸入患者體內(nèi)，恢復(fù)與增強腫瘤患者自身的免疫監(jiān)測與殺瘤功能，有效地殺滅患者術(shù)后和放、化療后體內(nèi)殘存的腫瘤細胞，達到治療腫瘤，預(yù)防復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移和最終根治腫瘤的目的。經(jīng)過處理的自體或異體的免疫細胞或免疫分子具有打破免疫耐受、激活和增強機體的免疫能力，兼顧治療和保健的雙重功效。經(jīng)過處理的自體或異體的免疫細胞包括非特異性激活和特異性激活的效應(yīng)細胞，前者是采用非特異性刺激因子（IL-2、干擾素等細胞因子）刺激前體效應(yīng)細胞，使其活化為具有抗腫瘤活性的效應(yīng)細胞，如LAK細胞、NK細胞、iNKT細胞、γδT細胞、細胞因子誘導(dǎo)的殺傷細胞（Cytokine Induced Killer Cell, CIK）、腫瘤浸潤性淋巴細胞（TIL）等；特異性激活的效應(yīng)細胞是指采用特定腫瘤抗原作刺激物所誘導(dǎo)的抗腫瘤效應(yīng)細胞，如樹突狀細胞 （DC）、細胞毒T淋巴細胞（CD8+細胞）等。

（二）免疫細胞治療分類

1、LAK細胞免疫治療

淋巴因子激活的殺傷細胞（Lymphokineactivated Killer Cell, LAK）LAK是采用白細胞介素-2（IL-2）在體外刺激活化外周血單個核細胞而誘生出的具有非特異性細胞毒作用的效應(yīng)細胞，此細胞于1982年由美國NCI的Roserberg研究室首先發(fā)現(xiàn)。隨后的研究表明，LAK細胞的主要效應(yīng)細胞為活化的自然殺傷細胞（Natural Killer Cell，NK）。LAK曾是20世紀80年代至90年代中期腫瘤免疫治療研究領(lǐng)域的熱點之一，是臨床上應(yīng)用最多的過繼性細胞免疫治療方法，并于1992年獲得美國食品藥品管理局（FDA）批準，正式成為轉(zhuǎn)移性腎癌的治療藥物。截止到目前，這也是為數(shù)不多的正式取得FDA批準上市的免疫細胞治療藥物之一。但是由于該療法采用常規(guī)方法誘導(dǎo)，難以獲得足夠數(shù)量的效應(yīng)細胞，殺傷腫瘤細胞的效率低，為達到更好的療效而應(yīng)用大劑量IL-2會帶來嚴重的副作用，已經(jīng)逐漸被技術(shù)更為成熟的NK細胞免疫治療所取代。

2、NK細胞免疫治療

自然殺傷細胞（Natural Killer Cell，NK）是先天性免疫系統(tǒng)的重要組成部分，是機體抗御感染和防止細胞惡性轉(zhuǎn)化的重要免疫調(diào)節(jié)細胞。NK細胞無需腫瘤特異性抗原識別便可以直接殺傷腫瘤細胞，是腫瘤免疫治療的重要效應(yīng)細胞，被醫(yī)學(xué)界譽為'抗癌第一道防線'。NK細胞在腫瘤早期或患者體內(nèi)腫瘤細胞數(shù)量少時即可發(fā)揮作用。NK細胞治療具備廣譜性，通常與化療、放療和手術(shù)治療結(jié)合使用。在常規(guī)治療方式將患者體內(nèi)大多數(shù)腫瘤細胞清除后，進一步清除對化療和放療有抗藥性的殘留腫瘤細胞。NK細胞還能夠深入組織和器官的內(nèi)部，清除化療、放療和手術(shù)治療達不到的區(qū)域的腫瘤細胞。NK細胞治療總體有效率38%～70%，降低腫瘤復(fù)發(fā)風險率40%～50%。

NK細胞是最有效的能殺滅腫瘤干細胞的免疫細胞，最近20年關(guān)于癌癥的根源最大的研究突破就是腫瘤干細胞的發(fā)現(xiàn)。 一系列研究都證實腫瘤干細胞確實存在，而且是癌癥發(fā)病的主謀。近期意大利、法國和美國的研究小組分別獨立發(fā)現(xiàn)NK細胞對多種腫瘤干細胞（比如神經(jīng)母細胞瘤、黑色素瘤、口腔鱗狀細胞癌、大腸癌的腫瘤干細胞）都能高效地進行殺傷，而且此殺傷作用比對普通癌細胞的殺傷作用更強。

其可能的作用機制為：

1)、腫瘤干細胞往往HLA-I分子的表達量很低，無法對NK細胞的活性起到有效抑制作用。

2)、腫瘤干細胞表面的NK細胞激活受體相應(yīng)的配體表達增加。比如在神經(jīng)母細胞瘤干細胞表面高水平表達DNAM-1和NKp46配體, 在大腸癌干細胞中NKp30和NKp44配體高水平表達。

人體內(nèi)NK細胞無須特殊刺激信號誘導(dǎo)就可以對某些腫瘤干細胞（如大腸癌干細胞）進行殺傷。而對另一部分腫瘤干細胞（如神經(jīng)母細胞瘤，黑色素瘤的干細胞），必須要有細胞因子參與活化的NK細胞才可以殺死。NK細胞的活化狀態(tài)與其殺傷腫瘤干細胞的能力密切相關(guān)。

因此，這些研究為進一步探索利用NK細胞進行實體瘤的NK免疫治療的可能性提供了理論基礎(chǔ)，但是，如何在體外獲得大量經(jīng)過擴增激活的NK細胞成為了NK免疫治療的關(guān)鍵。

3、iNKT細胞免疫治療

iNKT細胞(invariant nature killer T,iNKT)是T淋巴細胞中獨特的亞群。它們表達恒定的TCRVα14與NK細胞的部分標識。iNKT細胞也被認為是典型的NKT細胞。iNKT細胞與多種腫瘤和自身免疫性疾病有關(guān)，在這些腫瘤患者和病人體內(nèi)，iNKT細胞的數(shù)量顯著減少，激活iNKT 細胞能顯著改善腫瘤和多種疾病的癥狀。

4、γδT細胞免疫治療

γδT細胞是介于特異性免疫與非特異性免疫之間的一種特殊類型的免疫細胞，主要分布于皮膚和黏膜組織，一般不超過T細胞總數(shù)的5%，γδT細胞處于機體免疫防護系統(tǒng)的第一線，在抗腫瘤免疫中具有重要的作用，具有細胞毒性和分泌多種細胞因子及趨化因子的功能。由于γδT細胞具有獨特的抗原識別特性和組織分布，使其成為最合適的早期抗腫瘤效應(yīng)細胞之一，與其他天然免疫細胞構(gòu)成機體防御惡變的第一道屏障，在抗腫瘤免疫監(jiān)視和免疫效應(yīng)中發(fā)揮著重要的作用。

5、CIK細胞免疫治療

細胞因子誘導(dǎo)的殺傷細胞(cytokine induced killer ,CIK)是人外周血中單個核細胞在體外經(jīng)多種細胞因子(γ-干擾素、CD3單抗、和白介素-2等)刺激后獲得的一群異質(zhì)細胞。該細胞具有T淋巴細胞的抗瘤活性和非主要組織相容性復(fù)合體(major hismcompatibility complex, MHC)限制性殺瘤的優(yōu)點。CIK細胞群中的主要效應(yīng)細胞同時表達CD3+和CD56+兩種膜蛋白分子,故又被稱為NK細胞樣T淋巴細胞，其在正常人外周血中極其罕見，僅1%—5%。通常情況下CIK細胞擴增后端粒酶活性降低，所擴增的細胞壽命明顯縮短，同時擴增倍數(shù)有限而無法滿足多次治療的需求。CIK細胞中CD3+CD8+及CD3+CD56+效應(yīng)細胞為典型的T細胞類型，容易引起GVHD(移植物抗宿主病)。CIK細胞擴增技術(shù)相對較為成熟簡單，對手術(shù)后或放化療后患者效果比較顯著，能消除殘留微小的轉(zhuǎn)移病灶，防止癌細胞擴散和復(fù)發(fā)，提高機體免疫力，有一定的抗腫瘤作用。

6、DC細胞免疫治療

樹突狀細胞（Dendritic Cell，DC）起源于體內(nèi)的多能造血干細胞，經(jīng)血流分布到全身各處，因其有膜樣和樹突狀突起而得名。它能高效地攝取、加工處理和遞呈抗原，未成熟DC具有較強的遷移能力，成熟DC能有效激活初始型T細胞，處于啟動、調(diào)控，并維持后天免疫應(yīng)答的中心環(huán)節(jié)。1973年Steinman和Cohn首次分離DC。1992年Steinman實驗室首先建立了用重組粒細胞巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）從小鼠骨髓中大量培養(yǎng)制備DC的方法。

DC在成熟的過程中，由接觸抗原的外周組織遷移進入次級淋巴器官，與T細胞接觸并激發(fā)免疫應(yīng)答。DC作為目前發(fā)現(xiàn)的功能最強的APC，能夠誘導(dǎo)特異性的細胞毒性T淋巴細胞(cytotoxic T lymphocyte，CTL)生成。近年來研究表明,應(yīng)用腫瘤相關(guān)抗原或抗原多肽體外沖擊致敏DC，回輸或免疫接種于載瘤宿主，可誘發(fā)特異性CTL的抗腫瘤免疫反應(yīng)，從而起到對腫瘤細胞的靶向殺傷功能。但由于惡性腫瘤細胞普遍存在著針對特異性細胞毒性T淋巴細胞的免疫逃逸現(xiàn)象，單獨的DC細胞特異性免疫治療通常需要與非特異性免疫細胞治療相結(jié)合，才能起到對惡性腫瘤的最佳治療效果。

7、DC+CIK細胞免疫治療

DC+CIK(或DC/CIK)是應(yīng)用經(jīng)抗原刺激的樹突狀細胞（DC）誘導(dǎo)CIK細胞產(chǎn)生特異性腫瘤殺傷作用的治療技術(shù)，即將樹突狀細胞（DC）與CIK細胞進行共同培養(yǎng)而成的殺傷性細胞群體（DC-CIK）。CIK細胞和DC細胞是細胞免疫治療的兩個重要組成部分，兩者聯(lián)合可提高療效。

8、CTL細胞免疫治療

細胞毒性T細胞（cytotoxic T-lymphocyte，CTL）為一種特異T細胞，專門分泌各種細胞因子參與免疫作用。對某些病毒、腫瘤細胞等抗原物質(zhì)具有殺傷作用，與自然細胞構(gòu)成機體抗病毒抗腫瘤免疫的重要防線。它的作用特點：具有高效性；具有抗原特異性；具有自身MHC限制性。CTL細胞免疫療法是利用自身的淋巴細胞，在體外通過靶細胞抗原和淋巴因子的誘導(dǎo)，分化擴增CTL細胞，再經(jīng)靜脈回輸體內(nèi)，從而有效地發(fā)揮免疫效應(yīng)，達到清除病毒和殺傷腫瘤細胞的目的。

9、TIL細胞免疫治療

腫瘤浸潤淋巴細胞（Tumor Infiltrating Lymphocyte Cell，TIL）是一種從腫瘤組織中分離出的浸潤淋巴細胞，是一群富含腫瘤特異性細胞毒性T淋巴細胞和NK細胞的異質(zhì)細胞。研究表明從患者的新鮮腫瘤組織中對其進行體外分離擴增后，其具有很強殺瘤活性。其體外抗瘤效應(yīng)比LAK強50～100倍以上，具有良好的應(yīng)用前景。但目前產(chǎn)生腫瘤特異性T細胞的技術(shù)問題是當前使用TILs進行隨機臨床試驗難以克服的障礙。只有30%～40%的活檢標本能產(chǎn)生良好的T細胞群體，而且該過程耗時費力，大約需要6周的時間才能生產(chǎn)可用于輸注的T細胞，且數(shù)量無法保證，很大程度上制約了其臨床治療的應(yīng)用與推廣。

免疫治療被視為繼手術(shù)放療、化療之后的第四種腫瘤治療模式，越來越成為攻克腫瘤難題的生力軍。它主要通過運用生物技術(shù)及其產(chǎn)品（藥物、細胞、基因等），以達到恢復(fù)患者免疫功能、增強機體對腫瘤的防御能力、清除腫瘤微小病灶、控制腫瘤生長、延長患者生存期及提高患者生活質(zhì)量的目的。免疫治療具有不傷身體、無痛、無需住院等優(yōu)點，能有效提高患者自身的免疫功能與生活質(zhì)量，副作用較小。

癌癥治療的選擇

當今傳統(tǒng)的癌癥標準治療認為，應(yīng)該優(yōu)先考慮外科手術(shù)。當然，根據(jù)癌的種類和部位，也可以使用放射線治療(俗稱放療)，為了全面攻擊癌細胞，還會使用化學(xué)治療(俗稱化療)。這些治療方法被稱為癌癥的三大療法?，F(xiàn)在，癌癥治療的發(fā)展日新月異，使用三大療法治療早期癌癥，有很多治愈的實際案例。

但是，三大療法或多或少會為患者造成心理和肉體的痛苦。多數(shù)接受化療的患者可能出現(xiàn)強烈的嘔吐、脫發(fā)、食欲不振等副作用。年輕的乳腺癌患者，接受胸部外科手術(shù)后會留下疤痕；化療藥物侵害卵巢，也可能造成不孕，只能放棄孕育下一代的希望。事業(yè)正在蒸蒸日上的人不得不因為治療完全或部分放棄自己的事業(yè)。即使不考慮生存期的長短，無論男女，躺在病床上接受治療本身就是一種巨大的精神壓力。

據(jù)說每2人中會有1人罹患癌癥，無論年齡性別，癌癥已經(jīng)成了平常疾患，也有人為此恐慌。那么有沒有既對癌癥治療有效又不影響正常生活的治療方法呢?人類正在尋找答案，我認為，我們已經(jīng)找到了方向，而且初見成效。

免疫治療是繼手術(shù)、放療、化療之后新開發(fā)的癌癥的第四種治療手段，屬于全身治療的一種，利用人體自身的免疫功能，令免疫系統(tǒng)攻擊癌細胞。至今有形形色色的活化體內(nèi)免疫功能的治療方法，但是其治療效果及副作用的相關(guān)科學(xué)根據(jù)也參差不齊。

現(xiàn)在的癌癥免疫治療，正在采取多種免疫治療方法復(fù)合，或者與三大標準療法相結(jié)合的辦法，以期待更好的療效。

但是，免疫治療與三大標準治療相比，仍還處于發(fā)展階段，包括：通過臨床試驗已經(jīng)正式成為醫(yī)藥品的；正在臨床實驗的；作為前沿醫(yī)療正在研究開發(fā)的;還未與標準治療的效果、副作用進行比較的等。