※  摘  要：

肝細胞癌（HCC）是原發(fā)性肝癌的最常見形式，通常在慢性肝病的背景下發(fā)展，是一種侵襲性疾病，預后不良。使用二代測序對同一腫瘤結節(jié)多個區(qū)域進行的研究表明，HCC進化的模式不同，并證實了部分患者體內的高度的分子異質性。已經提出了不同的假設來解釋腫瘤的進化，包括克隆選擇或中性和點狀基因改變獲得。同時，數(shù)據(jù)表明腫瘤微環(huán)境中的非惡性細胞對腫瘤克隆進化的基礎貢獻。描述這些動態(tài)對于改善肝癌患者的治療至關重要，尤其是有助于了解HCC是如何發(fā)展來驅動對全身治療的耐藥。許多新的微創(chuàng)技術，例如液體活檢，可以幫助追蹤HCC中的腫瘤進化。這些工具可能會增進我們對全身療法如何影響腫瘤克隆組成的了解，并可能促進對HCC患者實施實時分子監(jiān)測。

※  摘  要：

就全球與癌癥相關的死亡而言，肝細胞癌（HCC）的死亡率排名第四。直到2017年，晚期HCC的治療很大程度上僅限于口服酪氨酸激酶抑制劑索拉非尼，在替代治療方案的開發(fā)中幾乎沒有成功。但是，在過去的兩年中，可用于HCC的治療選擇的數(shù)量和類型都出現(xiàn)了前所未有的增長。截至2019年，美國FDA批準了四種用于治療HCC的口服酪氨酸激酶抑制劑，兩種免疫檢查點抑制劑和一種抗血管生成抗體。即使有了這些新品種，對晚期肝癌的全身治療仍然不能令人滿意，中位生存率約為一年。晚期肝癌中使用免疫檢查點抑制劑預期的突破尚未在2019年達成。將免疫檢查點抑制劑與口服酪氨酸激酶抑制劑或抗血管生成藥物聯(lián)合使用是當前的臨床研究趨勢，迫切期望其結果。盡管生存進展有限，但肝癌的研究目前正處于發(fā)展和創(chuàng)新期，隨著這一領域的不斷發(fā)展，對晚期肝癌的治療有望取得重大進展。

※  摘  要：

肝細胞癌（HCC）是最常見的肝癌類型，主要源于慢性炎癥。已在HCC中評估了多種免疫治療策略，并取得了一定程度的成功，尤其是在免疫檢查點封鎖（ICB）方面。盡管有最初的熱情，但只有部分患者（對單一藥物的應答率約為20％）才受益。治療誘導的免疫相關不良事件（irAEs）和經濟影響是ICB的相關考慮因素。當務之急是需要更深入地了解其作為單藥治療或與其他治療藥物聯(lián)合使用的作用機理。我們在這里討論了HCC免疫治療方法的最新發(fā)展，潛在的預測生物標志物以及聯(lián)合療法的原理。我們還概述了有希望的HCC患者未來的免疫治療策略。

※  目  的：

該研究采用了新建立的TACE特異性終點及索拉非尼在初次TACE之前的預處理，比較TACE加索拉非尼與單獨使用TACE的療效和安全性。

※  設  計：

不可切除的肝細胞癌（HCC）患者被隨機分為TACE加索拉非尼組（n = 80）或單用TACE組（n = 76）。聯(lián)合組患者在TACE前2-3周每天接受400mg索拉非尼治療，然后在按需常規(guī)TACE期間接受每日800 mg索拉非尼治療，直至達到無法治療（不可TACE）進展（TTUP）的時間，定義為不可治療的腫瘤進展，暫時性惡化至Child-Pugh C級或出現(xiàn)血管浸潤/肝外擴散。共同主要終點是無進展生存期（PFS），采用TTUP而非常規(guī)定義，或到達任何原因死亡的時間加總生存時間（OS）。通過關守分級測試調整了多樣性。

※  結  果：

TACE加索拉非尼組的中位PFS顯著長于單純TACE組（25.2 vs 13.5個月；p = 0.006）。未分析OS，因為僅達到73.6％的OS事件。TACE + 索拉非尼組的中位TTUP（26.7 vs 20.6個月；p = 0.02）也顯著延長。1年、2年OS率在兩組分別為96.2％和82.7％，77.2％和64.6％。沒有非預期的毒性。

※  結  論：

對于無法切除的HCC患者，TACE加索拉非尼對比單純TACE顯著改善PFS。不良事件與之前的TACE聯(lián)合治療研究一致。

※  背  景：

II期研究的目的是確定MET酪氨酸激酶抑制劑卡馬替尼（INC280）在MET失調的晚期肝細胞癌（HCC）患者中的臨床活性，并評估其安全性，藥代動力學以及生物標志物與反應。

※  方  法：

這項II期開放式單臂研究在劑量確定階段，采用貝葉斯Logistic回歸模型（BLRM），并接受劑量遞增標準來評估每天兩次（BID）口服卡馬替尼的安全性，藥代動力學和藥效學信息，以確定評估MET失調HCC患者療效的推薦擴展劑量（RDE）。

※  結  果：

共38例患者接受了治療。在劑量確定階段，患者接受卡馬替尼300 mg BID膠囊（n = 8），在擴展階段，患者接受600 mg BID膠囊（n = 28）或400 mg BID片劑（n = 2）（基于BLRM和其他相關的臨床數(shù)據(jù)）。在治療的前28天未觀察到預定義的不良事件，RDE為600 mg BID膠囊（相當于400 mg BID片劑的藥代動力學）。最常見的任何因果關系不良事件是惡心（42％），嘔吐（37％）和腹瀉（34％）。在擴展階段，在10例MET高表達肝癌患者的亞組中，總緩解率為30％，包括1次持續(xù)完全緩解（> 600天）和2次部分緩解[1次持續(xù)（> 600天）]。

※  結  論：

推薦擴展劑量的卡馬替尼單藥治療可耐受，安全性可管控。在MET失調（MET-H）的HCC亞組患者中觀察到抗腫瘤活性。

※  目  的：

在之前接受治療的晚期肝細胞癌（HCC）患者的KEYNOTE-224 II期試驗中，派姆單抗表現(xiàn)出抗腫瘤活性和安全性。KEYNOTE-240在該人群中評估了派姆單抗的療效和安全性。

※  患者與方法：

該隨機，雙盲，III期研究在27個國家的119個醫(yī)療中心進行。符合條件的先前接受索拉非尼治療的晚期HCC患者按2：1的比例隨機分配接受派姆單抗聯(lián)合最佳支持治療（BSC）或安慰劑聯(lián)合BSC。主要研究終點是總生存期（OS）和無進展生存期（PFS；單側顯著性閾值，分別為P = .0174 [最終分析]和P = .002 [第一次中期分析]）。在所有接受≥1次研究藥物的患者中評估安全性。

※  結  果：

2016年5月31日至2017年11月23日，隨機分配413例患者。截至2019年1月2日，派姆單抗組的中位隨訪時間為13.8個月，安慰劑組為10.6個月。派姆單抗的中位OS為13.9個月（95％CI，11.6至16.0個月），安慰劑組為10.6個月（95％CI，8.3至13.5個月）（風險比[HR]為0.781；95％CI，0.611至0.998；P = .0238）。首次中期分析派姆單抗的中位PFS為3.0個月（95％CI，2.8至4.1個月），安慰劑組2.8個月（95％CI，2.5至4.1個月）（HR，0.775; 95％CI，0.609至0.987; P = .0186）；在最終分析中分別為3.0個月（95％CI，2.8至4.1個月）與2.8個月（95％CI，1.6至3.0個月）（HR，0.718；95％CI，0.570至0.904；P = 0.0022）。派姆單抗與安慰劑比較，分別發(fā)生147例（52.7％）和62例（46.3％）3級或更高級別不良事件；其中與治療有關的分別為52例（18.6％）和10例患者（7.5％）。未發(fā)生丙型或乙型肝炎惡化。

※  結  論：

在這項研究中，OS和PFS均未達到設定標準的統(tǒng)計學意義。該結果與KEYNOTE-224研究結果一致，支持該人群中派姆單抗有利的風險-收益比。