關(guān)于一致性評價工作的推進，國家明確要求289個品種必須在2018年底前完成。2016年已經(jīng)過去了，2017年也已經(jīng)快過完1/4了，距離規(guī)定時間只剩下不到22個月?，F(xiàn)在大家通過各種渠道獲得的信息越來越多，對一致性評價工作的推進、密集政策下國內(nèi)制藥行業(yè)的前景都會有自己的判斷。今天我只是把自己了解的一些情況跟大家分享一下，談一談一致性評價、談一談中國仿制藥的發(fā)展機會。

首先，大家有必要對一致性評價有更深層次的理解。一致性評價是國家層面對仿制藥提出的要求，等于是中國向世界宣告我們國家的藥品質(zhì)量一定要與規(guī)范市場國家原研藥的質(zhì)量保持一致，能夠完全替代。用世界衛(wèi)生組織代表的話說，醫(yī)藥行業(yè)只使用一種通用語言，這個語言不是英語，而是質(zhì)量。

其次，國家明確表示，此次一致性評價的目的是企業(yè)和產(chǎn)品實現(xiàn)優(yōu)勝劣汰。剛開始的時候，有些企業(yè)還在觀望，認為這次的一致性評價還會跟以前的某些政策一樣不了了之。事實上，中國在類似向國際承諾要做的事情上不會退縮，現(xiàn)在也基本沒有藥企懷疑國家推進一致性評價的決心了。

第三，一致性評價時間緊，還有不到2年的時間。企業(yè)要完成這個任務(wù)取決于三大因素：態(tài)度、時間及財力、研發(fā)能力。每個品種至少要600-800萬元。有了錢還不行，還要有能力。中國有錢也不是一天兩天了，但是仿制藥質(zhì)量始終上不去。問題就是缺人，缺少真正懂仿制藥開發(fā)的人。

2018年底前要完成一致性評價的289個品種涉及大約1.8萬個文號，包括治療和非治療品種，有參比和無參比品種，但是要完成評價就要有參照的對象才行。仿制藥是原研思路的復制，而不是原研形狀的山寨，不能形像神不像。有很多改規(guī)格的品種是國內(nèi)企業(yè)鉆政策漏洞，亂改規(guī)格作為新藥進行申報，沒有任何科學依據(jù)?，F(xiàn)在改規(guī)格、改鹽、改劑型的一致性評價指導原則都出臺了，需要說明這樣改動的必要性和合理性。合理性有時候可能還好說，必要性怎么說？你就要有大量的數(shù)據(jù)。

在289個基藥品種以后，還有遠超289個的非基藥品種需要評價，文號數(shù)量也遠遠多于1.8萬個。所以一致性評價是一項長期又艱巨的任務(wù)。國內(nèi)仿制藥企業(yè)要做好打持久戰(zhàn)的準備。

中國人的平均壽命在剛解放時不到50歲，而現(xiàn)在達到70多歲。如果僅從環(huán)境來看，中國環(huán)境可以說并非越來越好，但人均壽命延長了。一是因為營養(yǎng)好了，另外就是因為醫(yī)藥條件有了極大的改善。許多病，比如說急性腦梗，之前遇到這種事情基本就沒救了，現(xiàn)在年紀大的都能被搶救過來。

如今新的大分子藥物不斷出現(xiàn)，新的靶點不斷發(fā)現(xiàn)，人們甚至希望通過改變基因來改變遺傳性疾病產(chǎn)生的機率。大分子藥物近幾年是一個熱點，不光是國內(nèi)，國外也有好多新的公司起來。投資人肯定是希望遇到下一個Amgen，讓自己的投資翻很多倍，但是大家應(yīng)該都知道這樣一個道理：只有開發(fā)仿制藥才是穩(wěn)賺錢的。

新藥只要成功，肯定是一個巨大的利益翻倍，但是新藥的成功率實在太低。上次看到一個數(shù)據(jù)，說是7/200，但我所知道的真實情況遠遠比這個數(shù)據(jù)差，成功率可能連1%都不到。成功開發(fā)一個新藥并真正走向市場賺大錢的機率遠遠小于瞄準了一個方向做仿制藥。相比新藥，仿制藥的研發(fā)投入也要小很多。

2007年前后有兩家國內(nèi)企業(yè)，一家企業(yè)當時在全中國排前三名，決定做創(chuàng)新藥，另外一家企業(yè)當時排名在10名以外，決定做美國仿制藥。10年以后，做新藥的那家已經(jīng)掉到30名以外了，而且沒有多少藥達到銷售預期，另外一家現(xiàn)在很多人都在盯著看，這就是現(xiàn)實。有些人可能會投一些錢在某一些小型公司，然后這個小型公司也上市了，但從我們行內(nèi)人的角度來看，哪怕有一些藥上市了，我們也很難說這些藥銷售會怎么樣。當然，純粹從藥品研發(fā)或者財務(wù)角度進行評論肯定會有不同的觀點。

目前全球排名前10的仿制藥企業(yè)，包括第一名的Teva，它們的成長軌跡是怎么樣的呢？大部分最早都是先做國內(nèi)的原料藥業(yè)務(wù)，有的甚至只是做一個中間體；后來開始做原料藥出口，變成國際型原料；制劑的利潤比原料多是大家都能看到的，這些企業(yè)接下來就是做制劑出口；再下一步來做國際生產(chǎn)，并收購當?shù)氐囊恍┥a(chǎn)企業(yè)實現(xiàn)更快的布局；最后就是開展國際業(yè)務(wù)并購。

比如Teva，原來在美國市場默默無聞，剛開始也只是在美國不斷收購一些不知名的小廠，直到2008年7月斥資75億美元收購了當時全球第四大仿制藥公司Barr，才實現(xiàn)了在美國仿制藥市場的領(lǐng)導地位。我在1998年加入Barr，是全公司第380多號的員工，截至離開Teva，我在那里待了14年的時間，可以多給大家講一講Barr的故事。

讓Barr一戰(zhàn)成名的是一場官司。1993年，美國政府起訴Barr，指控它GMP違規(guī)，要把它關(guān)停。于是Barr請了一個大律師來打這個官司，這個律師跟Barr談條件，不要律師費，而是要求官司贏了之后，Barr要聘請他來管理公司，讓他拿股份，做總經(jīng)理、總裁。Barr答應(yīng)了他的條件，這場公司也打贏了，廠不用關(guān)了，是全美很有名的一場官司。Barr從此重視質(zhì)量，Barr關(guān)于質(zhì)量的一些文案也慢慢成為全美仿制藥開發(fā)的標桿，很多文件都是以其為藍本起草的。Barr到后來甚至可以豁免每2年一次的常規(guī)檢查。

讓Barr賺到錢的則是開發(fā)氟西汀仿制藥。由于專利挑戰(zhàn)成功，Barr拿到氟西汀在北美市場的180天市場獨享期。當時原研藥賣約2.8美元/粒，Barr的仿制藥賣約2.6美元/粒，只便宜0.2美元，但是對批發(fā)商來說，因為量大，仍有巨大的盈利空間。于是在180天的第1天，Barr的出貨訂單總額就達到1.67億美元，180天結(jié)束，Barr手里有了5億美元的現(xiàn)金。等過了180天，別的仿制藥公司也進入了市場，氟西汀跌到不到2.7美元/100粒，Barr也就從此不再生產(chǎn)這個藥了。

Barr當時買了100多萬美元一臺的高速機來開工生產(chǎn)，等180天市場獨占期結(jié)束后停產(chǎn)。Barr賺到的錢非常可觀。但是也面臨一個問題，Barr不是原料藥廠起家的，沒有自己的原料，也是手里有錢了之后才知道要自己控制原料，于是收購了東歐的Pliva。當然，后來因為Pliva的營業(yè)收入基本上剛抵銷成本，根本不賺錢，加上Barr的CEO身體不太好等各種因素的拖累，2008年Barr被Teva收購了。

Barr的案例說明，發(fā)展到一定程度，一定要對原料藥有控制，沒有原料藥的控制，就會被人家掐脖子?，F(xiàn)在的中國仿制藥企業(yè)就遇到這種問題，只要制劑出來，原料藥企業(yè)就漲價。這是原料藥廠商看到你賺錢了，要來分你的利潤了。所以，從原料藥起家的企業(yè)就會好很多。

美國醫(yī)藥市場總量的88%-90%是仿制藥，美國也是當今世界最大的仿制藥市場，占全球仿制藥市場的40%左右，歐盟占30%左右，日本占8%~10%，澳大利亞和新西蘭各占8%，剩下的是中國和其他第三世界國家的，中國的仿制藥市場目前只占全球的4%~6%。有人預計2018-2020年，中國可能會占到12%~18%，我希望這能變成現(xiàn)實。

從印度最大的仿制藥企業(yè)Sun的市場份額來看，印度國內(nèi)占大約25%，美國占48%，歐洲占8%，新興市場占13%，美國還是它主要的賺錢的地方。對于中國的制藥企業(yè)，如果是憑借新藥打入美國市場，所面臨的監(jiān)管會比中國的監(jiān)管更嚴，因為要解釋清楚新藥所有的科學機理，人家并不會馬馬虎虎得就放你進去，但是如果能進入它的仿制藥市場，就會更容易一些。

Sun的研發(fā)投入占公司營業(yè)收入的比例在2016年為8.3%，這是一個相當高的數(shù)字，原研公司最高的可能也就在12%~15%之間，一般也就是10%~12%， 8.3%對仿制藥企業(yè)來說，投入已經(jīng)非常大了，所以研發(fā)絕對是動力，不要以為仿制藥沒有技術(shù)含量。許多仿制藥只有獨家能做，有一些仿制藥始終沒有第二家能跟上來，有些新劑型即使做出來，也沒人有能力去仿制。

有人會認為注射劑是個機會。我們翻看Teva的財報卻發(fā)現(xiàn)Teva從來都不把注射劑放在主要位置，為什么呢？

我在國外待了近30年，只打過一針，每8年一次的破傷風針，除此之外其他任何針劑都沒有注射過。美國醫(yī)院門診肯定不會給你打針，除非急救和危重病人、住院病人。有人會說恒瑞的注射劑在美國賣得很好，那是因為恒瑞所選的這個藥在美國做的人少，屬于緊缺物資，所以有穩(wěn)定的市場，而且有很好的銷售。

但是，就我個人的觀點，對于普通的針劑，只有在醫(yī)院的危重搶救病人和住院病人才會使用，這種情況下仿制藥想替代很難。美國醫(yī)生不像中國醫(yī)生，他們必須購買保險，萬一出了醫(yī)療事故，會有保險公司給他負責。美國醫(yī)生大多也都習慣使用某一個品牌的某一個產(chǎn)品，療效穩(wěn)定又安全，為什么要用你一個仿制品牌的注射劑？藥價上的降低對他沒有任何好處，用了萬一出事不是自找倒霉嗎？而且危重急救病人其本身也不會有決定權(quán)，雖然他的保險公司會希望他用仿制藥，但醫(yī)生這個時候使用仿制注射劑的意愿并不高。所以，在美國，口服仿制藥的銷量遠遠大于注射。從替代性來講，注射劑產(chǎn)生危險的可能性也是遠大于口服，所以這種情況下注射劑要賺錢不容易，要找到很好的切入點，恒瑞確實是找到了一個很好的切入點。你也可以選擇做技術(shù)難度高的高端注射劑，前提是你要能做好。

現(xiàn)在國內(nèi)企業(yè)也有很多在定向做505（b）2，我認為這個可遇不可求，并不是自己能設(shè)計的。前幾天我在廈門參加一個會。CFDA現(xiàn)在的首席科學家何如意博士也是從FDA請過來的，在FDA做過十幾年的審評員，審批過很多知名大藥企的申報資料，他在會上同樣也說505（b）2是可遇不可求的，很多人說能設(shè)計一個505（b）2，我認為是不太容易的。我這么多年見過的505（b）2只有一個，我不認為國內(nèi)甚至連真正普通仿制藥都沒做過的人在開發(fā)505（b）2上會比國外仿制藥工業(yè)的研發(fā)專家有更高的遠見。

還有一些國內(nèi)企業(yè)比較推崇專利挑戰(zhàn)。實際上，專利挑戰(zhàn)倒是可以憑技術(shù)、憑能力來設(shè)計的，但專利挑戰(zhàn)最后能不能贏并不是你說了算，是要在法庭上，由法官根據(jù)雙方呈現(xiàn)的證據(jù)來判斷。而不是國內(nèi)很多人自己說“我已經(jīng)繞過專利了啊”，是否繞過專利是由法官決定，而不是由廠家自己決定，這一切都是先打官司，最后再由法官判。打官司不是普通人打，你要請律師團隊。在美國打官司要請律師團隊，這個成本可能要幾百萬美金，你的研發(fā)成本可能也不過100萬美金，律師費是研發(fā)成本的好幾倍，這種現(xiàn)象很常見。所以，你現(xiàn)在可以做專利挑戰(zhàn)，但并不保證一定成功，而且花費巨大。

從我在Barr做過的幾個專利挑戰(zhàn)的成功經(jīng)驗來看，法官審判不光是看技術(shù)點，還要從法律和邏輯角度看能不能通過。專利挑戰(zhàn)是純粹靠技術(shù)，這個技術(shù)不僅是制藥技術(shù)，還包括專利相關(guān)的法律技術(shù)、語言技術(shù)，是綜合技術(shù)的考量。聽說國內(nèi)有企業(yè)在美國發(fā)起了很多的專利挑戰(zhàn)，我不知道專利挑戰(zhàn)到什么程度，不知道最后是否能贏。我要說的是，如果專利挑戰(zhàn)贏了，你一下子會有很多的機會。

國內(nèi)藥企要開展海外并購，要走出國門，一定要有對國外市場熟悉的人，并不是說派人去海外市場，而是最起碼在海外生活十年、二十年以上的人，這個人又不能是只在實驗室做研究的人，要有一定的眼光、一定的知識積累和判斷。我認為國內(nèi)藥企要走出國門，以下幾點是要注意的：

1. 對國外的企業(yè)和法規(guī)要有足夠的認識，不能拿國內(nèi)的思維套用國外，完全不一樣。我回國以后同樣感覺有一些東西是脫節(jié)的。國內(nèi)認為這樣做可以，但是有一些是脫節(jié)的。

2. 對自身差距的認識。你要知道自己哪一塊板是短板，要補。

3. 對項目難易程度的判斷。并不是每個人都能做所有的項目，也不是所有的項目都能輕易做成。

4. 對應(yīng)有技術(shù)的掌握。技術(shù)還在人身上，很多技術(shù)不可能憑空想象。就像你考試一樣，你考大學以前，老師給你類似的題型，你說做過。突然出一個新題型，聰明的人可能做過，但是大部分人可能被擋住。

5. 對人才的儲備和培養(yǎng)，沒有產(chǎn)品銷售也要培養(yǎng)，這樣才能形成穩(wěn)定發(fā)展。

6. 對標的的正確估價。這是不容易的事情，你要有足夠的理由在談判桌上跟人家來談價格。

國內(nèi)藥企走出國門要付出一定的代價，世界上從來沒有免費的午餐，所有東西都是有代價的，而且代價有時候往往大于你的想象。國內(nèi)有許多企業(yè)扔了不少錢了，有的值得扔，有的不值得扔，有的是必須的，有的不是必須的，都是有差別在里面的。

最后，我的看法，條條道路通羅馬，有的走得快，有的走得慢，一定有相當多的國內(nèi)企業(yè)會嘗試進入美國市場，但最終成功的我認為不會超過十家，走在前面有領(lǐng)先的，但是龜兔賽跑肯定存在。印度的Ranbaxy曾經(jīng)是相當輝煌的公司，結(jié)局是什么樣就不用說了。不管如何，過程是曲折的，國內(nèi)藥企出海并不是人人能達到目標，但前程是光明的，最終的結(jié)果肯定是喜人的。

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