臨床上易栓癥患者在應(yīng)用肝素制劑抗凝過程中出現(xiàn)動(dòng)靜脈血栓形成，不能簡(jiǎn)單認(rèn)為是抗凝不足，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血小板變化，排除醫(yī)源性的促血栓形成性疾病「肝素誘導(dǎo)性血小板減少癥」，目前臨床上認(rèn)知不足，易漏診。
1、什么是「肝素誘導(dǎo)性血小板減少癥（heparin induced thrombocytopenia，HIT）」？HIT 是在應(yīng)用肝素類藥物過程中出現(xiàn)的、由抗體介導(dǎo)的肝素不良反應(yīng)，以血小板不同程度減少為特征，可引起動(dòng)靜脈血栓栓塞，有很高的致殘率及致死率。① 血小板 a 顆粒中 PF4，通過異性電荷間的相互作用與肝素形成具有抗原性的多分子復(fù)合物（PF4-肝素復(fù)合物）。② B 細(xì)胞將此類復(fù)合物視作外源分子，產(chǎn)生 PF4/肝素復(fù)合物特異性的免疫球蛋白（抗 PF4-H 抗體），通過抗體 Fab 片段特異性地與 PF4/肝素復(fù)合物結(jié)合，形成大分子免疫復(fù)合物（IgG-PF4-H）。③ 免疫復(fù)合物通過抗體上的 Fc 片段與血小板上的 FcyRIIa 受體結(jié)合，激活血小板，釋放血小板微粒，促使血小板凝集并形成動(dòng)脈或靜脈血栓，血小板消耗減少。④ IgG-PF4-H 同時(shí)激活單核細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞釋放組織因子，激活凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，產(chǎn)生大量凝血酶，促進(jìn)血栓形成。⑤ 血小板通過抗 PF4-H 抗體與血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的硫酸乙酰肝素-PF4 復(fù)合物結(jié)合，固定于血管壁形成附壁栓子，激活和損傷內(nèi)皮細(xì)胞。 - 肝素的類型：牛的普通肝素 > 豬的普通肝素 > 豬的低分子肝素
- 患者類型：手術(shù)后 > 內(nèi)科治療 > 產(chǎn)科，骨科手術(shù) > 心肺手術(shù)
目前，國際上對(duì)于 HIT 的主流診斷思路：在 4T’S 評(píng)分和血小板數(shù)量動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)基礎(chǔ)上，聯(lián)合 HIT 抗體檢測(cè)和（或）血小板功能試驗(yàn)進(jìn)行排除診斷和確診。① 抗原試驗(yàn)：主要檢測(cè)病人血清中是否存在 HIT 抗體，此類抗體能否識(shí)別PF4/肝素復(fù)合物。 - HIT 抗體檢測(cè)包括混合抗體（IgG、IgA、IgM）檢測(cè)和 IgG 特異性抗體檢測(cè)。
- HIT 混合抗體診斷特異性較低，但敏感性較高，僅可用于排除診斷。
- 中、高度臨床可能性（4～8 分）患者，優(yōu)先檢測(cè) IgG 特異性抗體。
② 功能性試驗(yàn)，主要檢測(cè)病人血清中的 HIT 抗體能否誘導(dǎo)血小板的活化。目前實(shí)驗(yàn)室常用的功能性試驗(yàn)包括血小板聚集試驗(yàn)，血清素釋放試驗(yàn)，ATP 釋放試驗(yàn)以及通過流式細(xì)胞儀檢測(cè)血小板活化的表面標(biāo)記。但目前我國能夠開展HIT抗體檢測(cè)和血小板功能測(cè)定的醫(yī)療機(jī)構(gòu)為數(shù)不多。2018 美國血液病學(xué)會(huì)肝素誘導(dǎo)性血小板減少致靜脈血栓栓塞管理指南推薦診治流程圖：注：a 對(duì)于功能性試驗(yàn)陰性的患者大多數(shù)可排除 HIT 診斷，可按實(shí)線箭頭進(jìn)行處理，但由于不同功能性試驗(yàn)以及實(shí)驗(yàn)室技術(shù)差異，不排除有假陰性可能，因此對(duì)于 4T’S 評(píng)分高危以及免疫學(xué)強(qiáng)陽性的患者可考慮推斷診斷，按虛線箭頭處理。由 McMaster 大學(xué)的 Dr．T．E．Warkentin 建立，其中 4T 分別為：2) 出現(xiàn)血小板減少的時(shí)間，3) 是否出現(xiàn)血栓以及血栓形成的類型，依據(jù)以上四條評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)病人是否出現(xiàn)上述病癥以及病癥的嚴(yán)重程度，將給予病人 0 分（無或輕微），1 分（輕微至中等），2 分（嚴(yán)重）的分?jǐn)?shù)，把四項(xiàng)分?jǐn)?shù)相加得到總分。6-8 分高危，4-5 分中危，低于 3 分則為低危。 阿加曲班、比伐蘆定、達(dá)那肝素（中國未上市）、磺達(dá)肝素鈉或新型口服抗凝劑。注：HITT：肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥伴血栓形成。對(duì)于孤立 HIT 患者，建議應(yīng)用非肝素類抗凝藥物至少 1 個(gè)月，并且血小板數(shù)量恢復(fù)并穩(wěn)定于基線水平；而 HITT 患者，建議抗凝治療至少 3 個(gè)月（可選擇新型口服抗凝劑或華法林）。總之，臨床醫(yī)師應(yīng)監(jiān)測(cè)肝素類藥物抗凝患者血小板數(shù)量變化，做到及時(shí)發(fā)現(xiàn)血小板減少、及時(shí)診斷及治療，避免藥源性疾病帶來的嚴(yán)重危害。
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