天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院的李強教授指出，回顧肝癌治療由過去的手術為主發(fā)展到以手術為中心的綜合治療，再到現(xiàn)在手術與綜合治療并重的精準化、個體化治療，患者從中不斷獲益。近十年來肝癌的研究重點主要聚焦于以下幾個方面：第一，尋找小肝癌最有效的治療方法。第二，盡可能提高有血管侵犯和多發(fā)腫瘤患者的5年生存率，并使患者得到最大獲益。第三，探索擴大肝移植的適應癥，讓更多患者獲益。第四，如何在臨床上有效的實施肝癌的綜合治療？如何有效的貫穿并有序的實施靶向、TACE、化療和免疫治療等聯(lián)合治療，使中晚期或高危復發(fā)的患者真正獲益？

我國與歐美國家HCC患者在臨床分期及治療策略等方面顯著不同。雖然肝切除術是目前HCC重要的治愈性手段，但是我國的大多數(shù)患者就診時疾病已處于晚期，相當一部分患者存在潛在的慢性肝病和/或肝硬化，限制了手術治療比例，加之肝切除術后復發(fā)率高，因此，以提高可切除性和降低復發(fā)率為目的的新輔助和輔助治療策略帶來的益處廣受關注。在精準醫(yī)療的時代，為患者制定合適治療方案的前提是先對其進行合理地分期。

目前國際上公認的經(jīng)典分期為巴塞羅那（BCLC）分期，將肝癌分為了極早期、早期、中期、晚期和終末期五個階段，其優(yōu)點在于在國際期刊發(fā)表論文時具有普遍適用性，但該分期主要從生物學行為方面出發(fā)，僅推薦對可治愈的患者行手術治療，而未包括手術可改善預后的這部分患者，因此該分期標準在臨床實踐中的實用性并不高。基于此，我國的新版規(guī)范對中晚期HCC的系統(tǒng)治療進行了更新，依據(jù)我國具體國情及實踐積累, 將肝細胞癌劃分為不同期, 并推薦不同的分期應選擇不同的治療。

向右滑動》

從2007年索拉非尼上市，到2010年舒尼替尼折戟，再到《原發(fā)性肝癌診治規(guī)范（2011版）》推薦FOLFOX4方案，以及2018年侖伐替尼的批準應用，肝癌的綜合治療探索走過了非常艱苦的過程，新藥物的出現(xiàn)也為肝癌的治療帶來了更多新希望。我們希望肝癌治療能參考乳腺癌、肺癌和結(jié)腸癌的治療模式，通過新輔助治療等綜合治療手段為肝癌患者創(chuàng)造手術條件，提升術后生存期及5年生存率。

《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019版）》中對于病灶超過4個或者血管侵犯、肝外轉(zhuǎn)移患者的靶向治療，索拉非尼和侖伐替尼都作為一線推薦藥物。對于治療藥物做明確規(guī)定，這也是綜合治療、個體化治療和精準治療理念的具體體現(xiàn)。然而，無論是索拉非尼還是侖伐替尼臨床應用過程中，都沒有對患者進行分層，我們?nèi)圆磺宄男┗颊哂盟幒髸@益。因此，將來新版規(guī)范的目標是尋找出可以指導用藥的分子標志物。已有多項臨床研究表明，系統(tǒng)治療使晚期HCC一線系統(tǒng)治療的患者ORR獲得顯著提高，這對中晚期患者的轉(zhuǎn)化治療以及高危復發(fā)患者的治療都是非常重要的進步。

《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019版）》指出，對于不可切除肝癌，術前TACE、外放射等治療可能促進腫瘤降期從而使部分病人獲得手術切除的機會，降期后切除的肝癌病人可能獲得較好的長期生存。我國絕大多數(shù)患者診斷時已為中晚期，可手術切除的患者僅占一小部分。對于不可手術的腫瘤，TACE是目前最常用的降期治療手段，約有20%的患者經(jīng)TACE治療后轉(zhuǎn)化為可手術。

ALPPS能夠在9天內(nèi)使FLR體積增長74%，也可為患者提供更多的R0切除機會。降期后行手術治療，原發(fā)性肝癌患者ALPPS術后2年存活率為65%，無瘤存活率達到46%。此外，靶向治療具有起效快、特異性強、不良反應少等優(yōu)點，且可有效縮小腫瘤體積，有望成為新興的轉(zhuǎn)化治療方式，目前如何使靶向藥物發(fā)揮最大的作用是臨床醫(yī)生和科研工作者面臨的最大的問題。

對于肝癌術后輔助的全身化療方案，目前尚未達成共識。研究發(fā)現(xiàn)，對于術后多結(jié)節(jié)伴MVI等高復發(fā)風險的患者建議考慮術后輔助治療。而對于無高復發(fā)風險的患者，不恰當?shù)妮o助治療（如TACE）可能損害殘余肝臟，導致肝功能惡化，預后更差，甚至增加肝外轉(zhuǎn)移的發(fā)生率，因此，識別復發(fā)高危人群是探索更有效術后防復發(fā)的干預策略。目前認為血清AFP是肝移植術后復發(fā)預測因素，也有人提出術后TACE輔助治療可顯著降低中高危HCC患者的復發(fā)風險。

STORM研究認為，對于排除高AFP及MVI的患者，索拉非尼輔助治療并未增加生存獲益。石明教授及其同事開展的一項隨機、開放標簽的臨床試驗旨在明確靶向藥物聯(lián)合HAIC治療肝細胞癌累及門靜脈時的療效和安全性。研究結(jié)果顯示，治療累及門靜脈的HCC患者時，索拉非尼聯(lián)合FOLFOX方案的肝動脈灌注化療（HAIC）對比索拉非尼單藥可改善總生存期（OS），且毒性作用可耐受，但其對遠期生存率的影響仍在觀察中。

總之，肝癌的系統(tǒng)治療在近年來取得一系列突破進展，客觀緩解率有了較大的提高，但是相比之下乳腺癌、肺癌和結(jié)腸癌的肝轉(zhuǎn)移，仍未達到預期目標，如何做好相關工作是臨床和科研工作者下一步的重點。隨著靶向藥物免疫治療的發(fā)展，肝癌的降期和新輔助治療有了更多的選擇，如何優(yōu)化和選擇是值得我們思考的問題。靶向藥物聯(lián)合免疫治療是HCC的研究熱點，如何延長患者的生存期，真正做到讓靶向藥物治療和免疫治療起到應有的作用是下一步研究的重點。

肝癌藥物聯(lián)合治療模式探討

來自大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院的譚廣教授提出，免疫治療是肝癌領域研究的熱點，被越來越多的關注。但是前期的臨床研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)免疫治療單藥的有效性并不高，客觀緩解率均在20%以下，因此，免疫治療與靶向藥物的聯(lián)合治療模式得到了更多的關注。眾所周知，肝臟是一個“免疫特惠器官”，具有諸多的免疫抑制細胞群，在正常生理條件下保護肝臟不受到自身免疫系統(tǒng)的損傷。在HCC的情況下，免疫細胞抑制了對腫瘤抗原的免疫反應，導致HCC的免疫逃逸。機體的抗腫瘤免疫反應是一個非常復雜的過程，抗原被釋放以后，刺激激活效應T細胞向腫瘤組織遷移、浸潤，最后殺傷腫瘤。在過程當中，會產(chǎn)生激活以及抑制的環(huán)節(jié)，免疫檢查點抑制劑是消除免疫抑制效應的有效選擇。目前免疫檢查點抑制劑的制備策略主要包括兩個方面。

活化的T細胞表面表達的PD-1分子與抗原遞呈細胞的PD-L1結(jié)合以后，在正常生理情況下可抑制T細胞的過度活化并維持免疫的穩(wěn)態(tài)。腫瘤細胞也是會特異性的表高表達PD-L1，它與T細胞表面的PD-l結(jié)合以后就抑制了T細胞的正常活化，實現(xiàn)腫瘤的免疫逃逸。PD-1、PD-L1免疫檢查點抑制劑降低腫瘤對機體造成的免疫逃逸反應。代表藥物有PD-1抑制劑包括O藥和K藥，PD-L1抑制劑阿替利珠單抗等。

第二，CTLA-4與CD28都由T細胞表面表達，其與抗原遞呈細胞表面的CD80/86競爭性的結(jié)合。CTLA-4與 APC表面的CD80/86結(jié)合以后，可阻斷免疫激活的途徑，影響T細胞的激活。因此，CTLA-4抗體的制備可有效的抑制這個免疫抑制途徑，代表藥物有CTLA-4抗體伊匹木單抗。CTLA-4抗體已于2011年被FDA批準，PD-L1單抗也分別于2016至2018年間被FDA及CFDA批準。在幾項備受關注的臨床研究中，無論是納武利尤單抗、帕博利珠單抗，還是卡瑞利珠單抗，單藥在HCC中的ORR值均小于20%，療效均不如索拉非尼，單藥的客觀緩解率仍舊無法達到滿意的效果，沒有被ESMO、NCCN等權威指南作為二線單藥治療推薦。2019年開始，肝癌治療逐漸進入到免疫聯(lián)合治療時代。

靶向聯(lián)合免疫治療是目前較多采用的聯(lián)合治療模式，我們期待二者的聯(lián)合能夠達到1 1大于2的效果。其中最具代表性的研究有三個，分別是貝伐珠單抗聯(lián)合阿替利珠單抗的IMbrave 150研究、阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗的“雙艾”組合研究和侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗的KEYNOTE 524研究。IMbrave 150是阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗對比索拉非尼治療晚期不可切除HCC的Ⅲ期研究，也是唯一一個獲得良好療效的III期臨床研究，被譽為繼侖伐替尼上市以后的又一里程碑事件。阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗的“雙艾”組合I期研究入組病例僅16例，但治療效果顯著，16例可評估患者的ORR達50.0%，DCR達93.8%，聯(lián)合治療的效果非常值得期待，該組合可能會進一步進行Ⅱ期和Ⅲ期臨床研究。

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KEYNOTE 524研究是侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗治療不可切除HCC的Ⅰb期研究。該研究共納入100例患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)隨著治療時間的延長，絕大多數(shù)腫瘤體積縮小，且效果持續(xù)存在。2019年ESMO最新數(shù)據(jù)顯示，研究者根據(jù)mRECIST標準評價ORR（包含未確認緩解）達44.8%，DCR達83.6%。基于Ⅰ期研究良好的效果，侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗用于進展期HCC一線治療的Ⅲ期臨床研究正在進行，目前患者正在招募中，預計結(jié)束時間為2022年7月，我們期待該組合能在Ⅲ期臨床研究中取得一樣好的療效。

此外，侖伐替尼聯(lián)合納武利尤單抗治療不可切除HCC的Ib期研究Study117也已經(jīng)步入臨床，初步的結(jié)果發(fā)現(xiàn)絕大多數(shù)患者腫瘤體積縮小，且隨著時間延長，效果持續(xù)存在，安全性也較好，毒副作用均可控。二線靶向藥物瑞戈非尼聯(lián)合帕博利珠單抗一線治療晚期HCC的Ⅰb期研究結(jié)果得到的疾病緩解率為26%。

通過對上述聯(lián)合治療的研究進行總結(jié)，可看出侖伐替尼聯(lián)合免疫治療的方案具有更高的ORR及更長的PFS時間。侖伐替尼為新型酪氨酸酶抑制劑，具有多靶點抗血管生成及抗腫瘤效應，可通過下調(diào)腫瘤相關巨噬細胞，上調(diào)細胞毒性T細胞調(diào)節(jié)免疫活性，促進NK細胞的活化及浸潤，增強抗腫瘤免疫。減少免疫抑制的同時增加免疫激活這兩條途徑重塑了免疫微環(huán)境，聯(lián)合PD-1以后增加了整體的治療效果，實現(xiàn)免疫調(diào)節(jié)的強強聯(lián)合。

對于臨床研究我們在關注結(jié)果的同時，也要關注患者用藥的臨床反應。免疫檢查點抑制劑在改善患者預后的同時，往往會引起免疫相關性不良反應（irAEs）。同時需要特別注意的是，靶向藥物和免疫治療不良反應會發(fā)生重疊，即起始用聯(lián)合治療時，我們往往無法判斷不良發(fā)生的來源。不良反應的重疊是聯(lián)合治療的一大挑戰(zhàn)，因此聯(lián)合治療需要同時對兩種單藥進行安全性評估，這也對臨床實踐提出了更高的要求。

為避免不良反應譜系重疊，清晰判斷不良反應來源，目前建議為不同患者提供更適合的治療選擇，臨床決策應該分成兩步走。行侖伐替尼先期治療，若侖伐替尼療效好，可以繼續(xù)使用侖伐替尼單藥的治療，在適當?shù)臅r候增加免疫治療。若侖伐替尼的療效相對有限，推薦增加免疫治療或者調(diào)整治療方案。要強調(diào)的是，聯(lián)合治療一定是目前以及將來對于晚期肝癌系統(tǒng)性治療的一個方向。

除了上述靶向聯(lián)合免疫治療的探索以外，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗的雙免疫方案治療晚期肝細胞癌患者的I期臨床研究CheckMate 040研究結(jié)果表明總體客觀緩解率超過了30%。免疫聯(lián)合化療方面，抗PD-1 抗體卡瑞利珠單抗聯(lián)合FOLFOX4或GEMOX全身化療作為進展期肝細胞癌或膽系腫瘤的一線治療的II期臨床研究表明可以耐受，為HCC和膽管細胞癌患者提供了一個有希望的治療選擇。這些處在不同階段的聯(lián)合治療臨床研究表明，聯(lián)合治療是未來晚期肝癌治療的必然趨勢。需要注意的是，臨床上進行選擇時，我們往往需要兼顧藥物的特點和作用機制。在選擇聯(lián)合方案時，除了考慮臨床療效以外，其毒性反應也要進行嚴密監(jiān)管。

總之，肝癌的免疫聯(lián)合治療逐漸被重視，也是未來治療的趨勢。雖然單藥的療效有限，但無論是免疫聯(lián)合靶向治療、雙免疫聯(lián)合治療、免疫聯(lián)合化療、免疫聯(lián)合TACE還是免疫聯(lián)合放療等的聯(lián)合治療，在未來都很有前景。此外，我們在進行臨床決策的同時，也需要平衡藥物的毒性反應及臨床療效之間的關系。我們也期待在不遠的將來更多Ⅲ期臨床研究能夠獲得成功，造福更多的晚期肝癌患者。