PICS是感染、燒傷、創(chuàng)傷等多種因素導(dǎo)致的以住院時間長、持續(xù)的炎癥反應(yīng)、免疫抑制、蛋白質(zhì)高分解代謝為特點的一組臨床綜合征。研究顯示，PICS發(fā)生率高達43.1%，與非PICS患者比，PICS患者繼發(fā)肺炎增多，發(fā)生導(dǎo)管相關(guān)血流感染的風(fēng)險增高，機械通氣時間、ICU住院時間延長，病死率也顯著增高。

目前，PICS的診斷包括下述幾方面^[4]：(1)ICU住院天數(shù)>10 d；(2)持續(xù)的炎癥反應(yīng)：C反應(yīng)蛋白(CRP)>1 500 μg/L，視黃醇結(jié)合蛋白<100 μg/L；(3)免疫抑制：淋巴細胞計數(shù)<800/mm³；(4)分解代謝：血清白蛋白<30 mg/L，肌酐/身高指數(shù)<80%，住院期間體重下降>10%或BMI<18 kg/m²。這些指標(biāo)雖然不是反映炎癥反應(yīng)、免疫抑制和蛋白代謝的最佳指標(biāo)，但它們具有代表性，且在ICU中容易獲得。隨著重癥醫(yī)學(xué)及實驗檢測技術(shù)的發(fā)展，對炎癥反應(yīng)和免疫狀態(tài)的直接測量成為可能，如通過流式細胞儀對單核細胞的HLA–DR和Th1、Th2進行直接檢測，PICS的診斷將變得更加客觀準(zhǔn)確。

重癥患者發(fā)生PICS后，病死率明顯增高。因此，了解PICS的發(fā)生機制將為重癥感染患者的治療提供新思路。

1．PICS與持續(xù)性炎癥反應(yīng)：

PICS是指重癥患者在疾病后期，由于早期過度的炎癥反應(yīng)被后期抗炎反應(yīng)所終止，從而進入持續(xù)的免疫抑制和炎癥反應(yīng)共存的狀態(tài)，但炎癥反應(yīng)較早期減弱。

持續(xù)性炎癥反應(yīng)主要以炎性介質(zhì)水平升高為主要特點，包括血清CRP、IL–6、TNFα等^[5]；臨床上可出現(xiàn)發(fā)熱或心動過速等表現(xiàn)。持續(xù)的炎癥反應(yīng)是重癥患者病死率升高的獨立危險因素，因此積極控制PICS的持續(xù)性炎癥反應(yīng)對改善重癥患者的預(yù)后尤為重要。

2．PICS與免疫抑制：

PICS患者臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)生的細菌感染和隱匿病毒的激活，檢查可發(fā)現(xiàn)單核細胞HLA–DR水平下降、淋巴細胞數(shù)目減少及白細胞吞噬作用下降等免疫抑制表現(xiàn)^[6]。免疫抑制與患者基礎(chǔ)免疫力低下及感染本身引起的固有免疫和適應(yīng)性免疫紊亂有關(guān)。

重癥感染患者后期出現(xiàn)的巨噬細胞功能障礙、T淋巴細胞減少及抑制性細胞群包括調(diào)節(jié)性T細胞和骨髓源性抑制細胞增多，使得患者進入'免疫麻痹'狀態(tài)^[6]，極易繼發(fā)二重感染，增加病死率。此外，感染相關(guān)的免疫抑制還與表觀遺傳學(xué)的調(diào)節(jié)相關(guān)，通過抑制促炎基因的表達，抑制免疫細胞的增殖、活化，從而抑制機體免疫力。因此，糾正重癥患者后期的免疫抑制可能是改善預(yù)后的關(guān)鍵因素。

3．PICS與高分解代謝：

持續(xù)的炎癥反應(yīng)和免疫抑制將導(dǎo)致細胞因子失衡及大量應(yīng)激性激素的釋放，引起高分解代謝，包括大量能量消耗、應(yīng)激性高血糖和肌肉蛋白質(zhì)分解。臨床主要表現(xiàn)為體重下降和肌肉丟失、營養(yǎng)不良。

持續(xù)炎癥反應(yīng)導(dǎo)致肌肉蛋白質(zhì)處于高分解代謝狀態(tài)，可能的機制包括：葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4功能障礙導(dǎo)致肌纖維糖供給障礙；E3泛素連接酶TRIM、MuR1、肌肉萎縮相關(guān)基因–1和血清淀粉樣蛋白A的早期活化和表達上調(diào)均增加肌肉蛋白質(zhì)的分解，尤其是肌肉丟失和功能障礙。Puthucheary等^[7]對63例重癥患者(50%的患者合并全身感染)骨骼肌丟失情況進行的前瞻性多中心研究發(fā)現(xiàn)，股直肌橫截面積在患者入住ICU后1周內(nèi)即可減小。而臨床也發(fā)現(xiàn)，長時間滯留ICU的患者，膈肌厚度和活動度均出現(xiàn)明顯下降。

4．持續(xù)炎癥、免疫抑制及蛋白質(zhì)高代謝間的相互作用：

持續(xù)炎癥、免疫抑制及蛋白質(zhì)高代謝在PICS不是孤立存在的，而是相互影響，互為因果，影響重癥感染患者的結(jié)局。

持續(xù)炎癥反應(yīng)一方面促進Ⅰ型IFN釋放，導(dǎo)致炎癥小體合成減少，淋巴細胞數(shù)目降低，PD–L1和抑炎因子IL–10表達增加；另一方面，炎癥通過神經(jīng)–炎癥反射興奮，去甲腎上腺素和CD₄^＋T分泌的乙酰膽堿增多，乙酰膽堿通過與巨噬細胞α₇膽堿能受體結(jié)合抑制促炎因子的釋放^[6]，二者共同導(dǎo)致持續(xù)性的免疫抑制，易繼發(fā)細菌感染和隱匿病毒的激活，促進機體持續(xù)的炎癥反應(yīng)，進入一個惡性循環(huán)。

蛋白質(zhì)的高代謝狀態(tài)導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成減少、分解增加，免疫球蛋白的合成減少加重免疫抑制；同時肌肉蛋白質(zhì)的高代謝導(dǎo)致患者膈肌功能障礙，需要呼吸機支持增多，增加了呼吸機相關(guān)性肺炎發(fā)生的風(fēng)險，并導(dǎo)致撤機困難。

重癥感染導(dǎo)致的PICS使患者長期處于持續(xù)的炎癥反應(yīng)、后期的免疫抑制及高分解代謝，且三者之間相互作用，相互促進，最終導(dǎo)致患者反復(fù)發(fā)生院內(nèi)感染，延長住院時間，增加病死率。因此，糾正重癥感染PICS是改善其預(yù)后的關(guān)鍵。

PICS是一個'復(fù)雜的臨床過程'，如何糾正這一復(fù)雜的病理生理過程顯得尤為重要。首先，早期識別PICS；其次，了解目前正在發(fā)生的病理生理改變；最后針對PICS的病理生理變化給予特異性的靶向治療。

目前通過阻斷全身感染所致促炎反應(yīng)的臨床研究均以失敗告終，尚缺乏針對炎癥反應(yīng)的特異性治療。

通過逆轉(zhuǎn)T細胞和巨噬細胞功能障礙恢復(fù)免疫功能的治療似乎是可行的，研究表明，應(yīng)用獲得性免疫激動劑治療免疫抑制比阻斷炎癥反應(yīng)更有效^[8]。

1．粒細胞–巨噬細胞集落刺激因子(GM–CSF)：

GM–CSF具有潛在的免疫激動作用，通過提高中性粒細胞、單核/巨噬細胞的活化、增殖和吞噬功能來增強宿主抗感染的能力。Meisel等^[9]的研究發(fā)現(xiàn)，全身感染患者使用GM–CSF后，患者巨噬細胞的免疫功能得到恢復(fù)，mHLA–DR表達增加，ICU住院時間、機械通氣時間明顯縮短，28 d病死率下降。

2．胸腺肽α₁：

胸腺肽α₁能促進樹突狀細胞的活化、增殖和抗原遞呈功能，進而活化T、B淋巴細胞而促進免疫反應(yīng)。ETASS研究發(fā)現(xiàn)，嚴重感染患者經(jīng)胸腺肽α₁治療后HLA–DR水平在第3天、第7天顯著高于生理鹽水組，且28 d病死率與生理鹽水組比呈降低趨勢。表明，胸腺肽α₁可調(diào)節(jié)重癥感染患者的免疫反應(yīng)，甚至改善預(yù)后。

3．γ球蛋白：

重癥感染患者血漿γ球蛋白水平低下。De Backer的前瞻性觀察性研究顯示，感染性休克患者入院時血漿γ球蛋白水平下降，以IgG(≤650 g/L)和IgM(≤40 g/L)降低最為顯著，且不會隨著感染性休克的糾正而逆轉(zhuǎn)。低免疫球蛋白血癥患者預(yù)后差、病死率高。目前2012年拯救膿毒癥運動(SSC)指南并未推薦感染性休克患者常規(guī)靜脈使用免疫球蛋白。因此是否使用γ球蛋白取決于患者的基礎(chǔ)免疫狀態(tài)、基礎(chǔ)免疫球蛋白水平等。

4．其他免疫治療：

目前已發(fā)現(xiàn)，程序化死亡受體1抑制劑、IL–7、IL–1受體相關(guān)激酶4抑制劑、甘露糖結(jié)合凝集素等具有免疫調(diào)節(jié)作用，但由于樣本量小或正處于試驗階段，仍需進一步觀察。

5．加強營養(yǎng)支持治療，改善營養(yǎng)狀態(tài)：

目前有關(guān)全身感染患者營養(yǎng)支持的研究多集中在感染早期，對PICS應(yīng)如何進行營養(yǎng)支持的文獻報道較少。荷蘭的一項研究提示，富含脂肪、蛋白質(zhì)腸內(nèi)營養(yǎng)組的重癥感染患者血TNF、IL–6、IL–1水平較對照顯著降低，能抑制機體早期的炎癥反應(yīng)^[10]。有關(guān)PICS患者的營養(yǎng)支持仍需更多的臨床研究證實。

綜上所述，PICS是對重癥感染患者后期病理生理改變提出的新概念，目前研究甚少，但這一現(xiàn)象在臨床普遍存在，嚴重影響患者預(yù)后，不容忽視，PICS的診斷目前尚不完善，治療仍是目前一大難題，因此還需盡快加以探索。

（參考文獻 略）