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CAR-T技術(shù)在實體瘤中存在短板，亟待突破 在人類與癌癥抗爭的歷史長河中，嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）細胞療法絕對稱得上獨占鰲頭，作為免疫療法的新貴，尤其是在血液腫瘤方面，F(xiàn)DA在2017年先后批準了全球僅有的兩個CAR-T細胞療法商業(yè)產(chǎn)品：諾華的Kymriah（淋巴瘤）與吉利德的Yescarta（白血?。?，可謂是徹底地改變了癌癥治療的格局。
CAR-T細胞療法之所以能夠在血液腫瘤中的療效顯著，全都得益于血液腫瘤的腫瘤細胞中的祖?zhèn)靼悬c——CD19，此靶點只存在于腫瘤細胞中而不存在于正常細胞中。因此在腫瘤治療中可以依靠此靶點帶領(lǐng)CAR-T細胞找到并消滅癌細胞。然而，實體瘤中并沒有那么明顯的只存在于癌細胞中而不存在于正常細胞中的靶點。因此一直以來，CAR-T細胞在治療實體瘤中的臨床療效不佳。為此，醫(yī)學研究者們將注意力轉(zhuǎn)移到如何治療實體瘤的難題上。抗癌有效率達72%，新技術(shù)打破實體瘤壁壘 在2019年的美國癌癥研究學會（AACR）年會上，一款靶向間皮素的新型CAR-T細胞技術(shù)，吸引了眾人的目光，其療效數(shù)據(jù)可謂是讓人眼前一亮。這項名為LcasM28z的CAR-T細胞療法傾注了紀念斯隆凱特琳癌癥中心胸外科副主任Prasad Adusumilli研究團隊的心血。 這項臨床試驗共納入21例既往經(jīng)其他治療均失敗的復發(fā)難治的間皮素表達陽性的晚期實體瘤患者，其中包括晚期惡性間皮瘤19例，晚期肺癌1例，晚期乳腺癌1例。所有患者均接受LcasM28z聯(lián)合PD-1抗體治療。LcasM28z是由Adusumilli及其團隊利用第二代激活CD28全人類間皮素CAR T細胞加以Icaspase-9安全基因所研制而來。而且絕大多數(shù)患者在CAR-T治療前接受過大劑量化療清髓預處理。需要注意的是，此操作必須在非常有經(jīng)驗的頂尖大醫(yī)院進行，需要高度預防感染。【研究成果】 接受治療38周后，21例患者中有13例的外周血中依然可以檢測到持續(xù)存在的CAR-T細胞。有11例患者順利完成CAR-T注射及至少3個療程的PD-1治療。經(jīng)過至少3個月的隨訪，11例患者中，有8例患者腫瘤明顯縮小，甚至包括2例患者PET-CT提示腫瘤完全消失，總體緩解率高達72%。 【安全性】 此項技術(shù)的副作用輕微，僅有1例患者在預處理階段發(fā)生了嚴重的中性粒細胞減少，經(jīng)過對癥治療后好轉(zhuǎn)。在CAR-T聯(lián)合PD-1抗體治療階段，無一例嚴重的神經(jīng)毒性、細胞因子釋放綜合征及其他重要器官的損傷等發(fā)生。這是CAR-T細胞治療實體腫瘤的第一個成功案例，Prasad S. Adusumilli主任補充說道：“這項研究充分證明了CAR-T細胞與抗PD-1（抗程序性細胞死亡受體）結(jié)合使用，可有效治療實體腫瘤。”這是因為此方法通過引入CAR-T細胞將實體“冷腫瘤”（低免疫反應）轉(zhuǎn)變?yōu)椤盁崮[瘤”（高免疫反應），通過阻礙腫瘤細胞免疫檢查點，保留細胞高免疫反應（維持細胞為熱腫瘤）抑制腫瘤細胞生長。此外，Adusumilli還評論說，這項研究的3大革新之處在于 :此項CAR-T技術(shù)的安全性依賴于研究團隊設(shè)計的一個名為LcasM28z的安全開關(guān)。研究者在體外基因改造T細胞的過程中，除了導入了一個識別間皮素的“探照燈”，還導入了一個可以隨時控制的、可以讓CAR-T細胞自殺的開關(guān)（即可誘導的caspase-9）。如果發(fā)生意外毒副反應，可以通過靜脈注射藥物的方式，激活這個開關(guān)以殺死患者體內(nèi)的所有CAR-T細胞，避免其引起的不良反應。 確定CAR-T細胞直接注入胸膜腔內(nèi)更為有效。Adusumilli主任解釋說：“我們觀察到，當CAR-T細胞注入到血液中時，會在肺部停留4~5天，然后以低濃度進入腫瘤。而直接注入到胸膜腔內(nèi)，能夠讓CAR-T細胞繞過肺部，并自行繁殖至數(shù)百萬個細胞。
CAR-T細胞結(jié)合免疫檢查點抑制劑。Adusumilli評論道：“當?shù)谝淮卧谛∈笾惺褂肅AR-T細胞時，就注意到它們在腫瘤環(huán)境下會感到“力有不逮”，但是能夠通過阻斷免疫檢查點來重新激活這些細胞來對抗腫瘤。除了上述3個革新之處外，Adusumilli研究團隊接下來研究于CAR T細胞中設(shè)置“誘餌受體”（一種針對PD1的負性受體）。他說：“這種方法在小鼠體內(nèi)效果很好，是一種消除信號傳導成份的抗PD1策略。利用這種方法將不再需要加入免疫檢查點抑制劑治療。”惡性胸膜間皮瘤是原發(fā)性腫瘤，轉(zhuǎn)移性胸膜癌在乳腺癌和肺癌患者中很常見。
惡性胸膜間皮瘤是一種侵襲性實體瘤，與目前的治療方法相比，預期的總生存期和無進展生存期獲益約3~5個月。對檢查點抑制劑免疫療法的反應較差，但是抗PD-1療法已被納入《國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)?腫瘤臨床實踐指南》作為該病的二線治療。因此，這款CAR-T技術(shù)適用于所有腫瘤表面高表達間皮素的實體瘤患者，包括惡性間皮瘤、胰腺癌、卵巢癌、肺腺癌以及膽管癌患者。從理論上講，只要是腫瘤表面高表達間皮素（做免疫組化就可以知道自己的腫瘤是不是高表達），其他傳統(tǒng)治療失敗的癌友，均可以嘗試這類靶向間皮素的CAR-T。Adusumilli還指出：“如果這種方法成功，美國每年將有200萬名間皮素過度表達的實體腫瘤患者，可受惠于這項治療?！?/section>國內(nèi)CAR-T細胞治療實體瘤臨床研究進行中 除了上述報道的國際CAR-T突破性臨床研究外，目前國內(nèi)正在積極開展實體瘤的CAR-T臨床研究。若想?yún)⒓涌梢宰稍內(nèi)蚰[瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學部申請參與CAR-T實體腫瘤的臨床研究。 1.材料初審：病理報告，一個月內(nèi)影像檢查資料，近期肝腎功能報告，近期出院小結(jié)提交至全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學部；2.面診：患者本人攜帶所有的病例材料前往臨床研究招募醫(yī)院面診（病例報告、出院小結(jié)、影像報告片子）；3.免疫組化檢測：檢測腫瘤細胞表面抗原EGFR、MUC1和間皮素，有一個為強陽性（高表達）即可申請CAR-T療法。近年來，醫(yī)學研究者們已經(jīng)做出了相當大的努力開發(fā)新的攻克實體瘤的新技術(shù)，竭盡全力地采取優(yōu)化策略針對不同特定適應癥的CAR-T療法。小編相信在不久的將來，越來越多的臨床前/臨床試驗數(shù)據(jù)能夠不斷涌現(xiàn)，充分展示CAR-T細胞療法治療實體瘤的真正實力。 參考文獻 1.https://www./issues/april-25-2019/preliminary-results-show-activity-for-mesothelin-directed-car-t-cell-therapy-in-malignant-mesothelioma/ 2.https://www./viewarticle/911137#vp_1 3.https:///article/targeted-therapy-car-t-and-vaccines-at-aacr-2019/
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