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CK: 連續(xù)遇到幾例伴嚴重高甘油三酯血癥的T2DM，有的既往合并胰腺炎，有的有家族史，有的并不肥胖..... 美國內分泌學會臨床實踐指南 高甘油三酯血癥的評估和治療 2012 陳康 譯 續(xù)前鏈接： 3.0. 高甘油三酯血癥的管理 推薦 3.1. 推薦生活方式治療，包括飲食咨詢，以獲得適當?shù)娘嬍辰M成、身體活動，以及一項減輕超重和肥胖個體體重的項目，作為輕度至中度高甘油三酯血癥的初始治療(1/⊕⊕○○). 3.1 .證據 飲食 成年后血清甘油三酯大量增加是由體重增加、缺乏鍛煉和富含簡單碳水化合物和含糖飲料的飲食造成的。這也可能是年輕患者中高甘油三酯血癥的基礎(151)。至于飲食質量，在體重穩(wěn)定的情況下，即使是超重或肥胖的人，減少碳水化合物攝入量，增加脂肪攝入量，空腹甘油三酯會降低。用脂肪替代膳食碳水化合物和降低血清甘油三酯之間存在定量線性關系(152)。飽和脂肪酸、單不飽和脂肪酸和n-6多不飽和脂肪酸在取代碳水化合物時都會降低血清甘油三酯，在這一作用中脂肪酸種類之間沒有明顯差異。然而，除甘油三酯以外，飲食還影響其他心血管危險因素，這種影響需要加以考慮。因此，有大量證據清楚地表明，膳食飽和脂肪和反式脂肪酸都會增加LDL膽固醇水平。用單不飽和或多不飽和脂肪替代這些致動脈粥樣硬化的脂肪酸可以降低LDL膽固醇；n-6多不飽和脂肪比單不飽和脂肪具有更強的降低LDL的作用(152)。n-3多不飽和脂肪在脂肪酸中獨特地降低血清甘油三酯，如下文藥物治療一節(jié)所述。 碳水化合物的類型可能影響血清甘油三酯。含糖飲料中所含果糖可能比葡萄糖具有更強的升高甘油三酯作用。這種導致一種觀點，即果糖作為含糖飲料的一種成分，比蔗糖或葡萄糖更有害，這是有爭議的，需要從隨機比較試驗中獲得更多信息。盡管如此，還是推薦減少含糖飲料的攝入，無論是主要由高果糖玉米糖漿組成還是主要由蔗糖組成，其降低都是降低血清甘油三酯的方法(151)。一些富含碳水化合物的食物，如土豆、白面包和大米，比其他富含碳水化合物的食物，如蘋果、豆類、堅果、意大利面和密集烘烤的全麥面包，增加血糖的速度更快，濃度更高。這種差異由血（升）糖指數(shù)來表示，即與50 g葡萄糖或白面包(153)相比，特定食物中50 g碳水化合物的血糖升高（程度）。血糖指數(shù)（glycemicindex）可能與食用富含碳水化合物的食物后血清甘油三酯升高的程度相關(154)。 膳食蛋白質對血清甘油三酯的影響關注較少。低碳水化合物飲食主要含有高脂肪，但蛋白質含量通常也會增加。因此，低碳水化合物飲食降低甘油三酯的效果可能部分是由蛋白質引起的。OmniHeart研究比較了基于DASH飲食的健康飲食模式對降低血壓和LDL膽固醇的影響。這些飲食模式都強調水果、蔬菜和低脂肪乳制品；包括全谷物、家禽、魚和堅果；使用不飽和植物油；并且含有比美國典型飲食更少量的紅肉、糖果和含糖飲料(155，156)。與強化碳水化合物飲食相比，強化蛋白質的類似飲食進一步降低甘油三酯水平，這種降低大約是強化不飽和脂肪飲食的兩倍(155)。 非裔美國人的血清甘油三酯水平低于其他種族或族裔群體。OmniHeart研究發(fā)現(xiàn)，當匹配基線甘油三酯水平(157)時，飲食調整對該種族群體甘油三酯水平的影響小于高加索人群，其中50%的人口是非裔美國人。需要進一步的研究來解決不同人群之間的差異。 鍛煉 據報道，攝入高脂肪膳食前一天的鍛煉與餐后甘油三酯增加的顯著抑制有關。其機制尚不清楚，鍛煉的好處也相對短暫。降低餐后甘油三酯增加幅度所需的最低鍛煉量尚未確定，但30-60分鐘的間歇有氧運動或輕度阻力運動已證明能有效降低血漿甘油三酯和VLDL甘油三酯。這些發(fā)現(xiàn)表明積極的生活方式有好處，不需要劇烈或長時間的鍛煉(158，159)。最近一項比較有氧運動項目的薈萃分析顯示，只有高強度項目有良好的效果。最常觀察到的變化是HDL膽固醇的增加，而甘油三酯、總膽固醇和LDL膽固醇的減少似乎不太常見(160)。此外，在最近一項基于社區(qū)的大型研究中，與單獨有氧運動相比，有氧運動和阻力運動相結合，男性甘油三酯水平較低(161)。 治療超重對降低甘油三酯水平至關重要。減重飲食中的大量營養(yǎng)成分對降低甘油三酯的重要性遠遠低于減重量。最近兩次為期兩年的大規(guī)模臨床試驗沒有發(fā)現(xiàn)低脂肪、高碳水化合物飲食和低碳水化合物飲食對甘油三酯水平的影響有差異(162，163)。許多研究表明，營養(yǎng)師和行為治療師的持續(xù)咨詢，以及同齡人的支持，對大多數(shù)成功減重和保持減重的人都很重要。 推薦 3.2. 對于嚴重和非常嚴重的高甘油三酯血癥(> 1000mg/dl)，推薦將減少膳食脂肪和簡單碳水化合物攝入與藥物治療相結合，以降低胰腺炎的風險(1/⊕⊕⊕⊕). 3.2. 證據 首先應考慮確定和治療非常嚴重的高甘油三酯血癥的潛在原因。限制飽和和不飽和膳食脂肪，特別是在治療開始和LpL缺乏時，有助于快速降低甘油三酯。飲食干預的設計可能受益于營養(yǎng)專家的參與。體重減輕的恢復（減重后反彈）可能會加劇胰腺炎的風險(82)。 推薦 3.3. 推薦中度高甘油三酯血癥患者的治療目標是符合NCEPATP指南的非高密度脂蛋白膽固醇水平(1/⊕⊕○○). 3.3 .證據 非HDL膽固醇(血清總膽固醇減去HDL膽固醇)反映了所有致動脈粥樣硬化脂蛋白顆粒中膽固醇的含量。在高甘油三酯血癥中常見的VLDL升高的情況下，單獨檢測VLDL膽固醇會低估與致動脈粥樣硬化脂蛋白相關的風險。因此，建議在高甘油三酯血癥患者中檢測非HDL膽固醇，用于風險分層和作為治療的次要目標(3，164)?；蛘撸聞用}粥樣硬化脂蛋白顆粒的血液水平可以通過檢測apoB的濃度來評估。意料之中的是，apoB和非HDL膽固醇之間有很好的相關性，因為每個乳糜微粒、VLDL、IDL、LDL和Lp(a)顆粒表面都有一個apoB分子，并且在顆粒代謝過程中與顆粒一起存在于血漿（室）中。因此，apoB濃度反映了致動脈粥樣硬化脂蛋白顆粒的濃度。由于apoB的檢測有助于區(qū)分FCHL和FHTG，因此apoB水平可以在高甘油三酯血癥患者的初始評估中檢測。非HDL膽固醇可以作為治療目標。 推薦 3.4. 對于存在甘油三酯誘導胰腺炎風險患者，推薦將貝特類藥物用作降低甘油三酯的一線藥物(1/⊕⊕⊕○). 3.5. 建議三種藥物類別(貝特類、煙酸、n-3脂肪酸)單獨或與他汀類藥物聯(lián)合使用，作為中度至重度甘油三酯水平患者的治療選擇(2/⊕⊕○○). 3.4.–3.5 證據 臨床上有三類藥物可用于治療高甘油三酯血癥——貝特類、煙酸和n-3脂肪酸。這些類別都有局限性。支持使用貝特類藥物降低心血管風險的證據基礎并不一致，煙酸的使用與顯著的副作用相關，關于使用n-3脂肪酸降低心血管風險的數(shù)據有限。還不確定是否應該治療中度高甘油三酯血癥或與這種高甘油三酯血癥相關的其他脂蛋白異常。如果主要目標是降低甘油三酯水平，貝特類藥物和也許n-3脂肪酸是最好的。如果主要目標是改變LDL和HDL顆粒的大小和密度，煙酸是最好的。 貝特類 在嚴重和非常嚴重的高甘油三酯血癥患者中應強烈考慮貝特類藥物，在中度高甘油三酯血癥患者中應考慮貝特類藥物。貝特類藥物降低甘油三酯水平30-50%，有時會增加HDL膽固醇(165-168)。在甘油三酯水平高的患者中，LDL膽固醇水平可能升高，而在輕度高甘油三酯血癥中，LDL膽固醇水平可能降低。在甘油三酯誘導的胰腺炎患者中，治療潛在原因和同時進行貝特類藥物治療以保持甘油三酯水平低于2000mg/dl有利于預防疾病復發(fā)(82)。由于在非常嚴重的高甘油三酯血癥的情況下甘油三酯水平有很大波動，建議治療目標低于1000mg/dl。如果甘油三酯低于這個水平，主要努力目標應該指向預防過早動脈粥樣硬化。伴有胰腺炎的非常嚴重高甘油三酯血癥，我們不推薦使用肝素輸注或血漿置換治療。包括飲食脂肪限制和使用長效貝特類藥物治療在內的潛在原因治療應該足夠了(82)。 迄今為止的研究尚未證明貝特類藥物對降低心血管或總死亡率的總體獲益(165–169)。先驗分析（a priori analysis）表明，甘油三酯的降低和HDL膽固醇水平的升高與原發(fā)事件的減少相關，同時，女性死亡率增加(169)。所有這些試驗事后（Post hoc）亞組分析表明，中度高甘油三酯血癥患者使用貝特類藥物可降低復合心血管事件，但不會降低死亡率(170–172)。然而，這些研究也表明治療甘油三酯低于200mg/dl的患者并沒有帶來獲益。 貝特類增加脂肪酸氧化，增加LpL合成，并降低apoC-III的表達，所有這些都降低VLDL甘油三酯的產生，并增加LpL介導的富含甘油三酯脂蛋白的分解代謝(170)。副作用包括胃腸不適和膽固醇結石的發(fā)病率可能增加。肝和膽囊疾病患者禁用貝特類藥物。在腎功能不全的情況下，應非常謹慎地使用苯氧酸類衍生物（Fibric acidderivatives），因為這些藥物通過尿液排出，可能可逆地增加血清肌酐水平，尤其是非諾貝特，盡管這種作用的意義尚不清楚。非諾貝特不干擾他汀類藥物的代謝，且引起肌病的風險較低，是與他汀類藥物聯(lián)合使用的首選貝特類藥物。由于對蛋白質結合的影響，華法林有潛在的相互作用，需要仔細監(jiān)測。非常嚴重的高甘油三酯血癥的高危胰腺炎孕婦中，吉非羅齊可考慮在妊娠中期開始使用 (86)。 煙酸 單獨使用煙酸或與其他脂質藥物聯(lián)合使用的臨床試驗顯示，煙酸對降低心血管事件發(fā)生率和動脈粥樣硬化有獲益(173–176)。然而，最近結束的AIM-HIGH研究，在輕度高甘油三酯血癥范圍內甘油三酯水平中位數(shù)約為160mg/dl，平均LDL膽固醇水平低于80mg/dl的患者中，煙酸被添加到他汀類藥物時，并未報告對心血管事件有任何進一步獲益(177)。劑量為500-2000mg/天時，煙酸降低甘油三酯10-30%，增加HDL膽固醇10-40%，降低LDL膽固醇5-20%。雖然有使用更高劑量的速釋(結晶)煙酸，但處方緩釋制劑的最大劑量為2000mg/天；需要緩慢逐漸增加劑量才可達到如此高劑量。煙酸可使皮膚細胞釋放前列腺素D2，導致血管舒張。最常見的副作用是皮膚發(fā)紅，這在最初幾次服用中最為明顯。發(fā)生在攝入后15至60分鐘，通常持續(xù)15至30分鐘。飯后服用藥物，以及餐前服用未包衣阿司匹林可最大限度地減少潮紅。煙酸治療最嚴重的并發(fā)癥是肝毒性(劑量依賴性)，治療應伴有肝功能監(jiān)測(178)。煙酸治療的其他副作用包括糖耐量受損或惡化和高尿酸血癥。煙酸可安全用于葡萄糖耐量異?；颊撸部煽紤]用于口服藥物或胰島素治療的糖尿病患者（這些患者血糖控制需中度至良好），但可能導致臨界葡萄糖耐量異常患者的轉化，患者會達到糖尿病標準。煙酸可以通過阻斷尿酸排泄來增加血液中尿酸水平，除非患者接受別嘌醇治療，否則煙酸可能會使痛風發(fā)作或加重。煙酸在活動性消化性潰瘍患者中禁用。 n-3脂肪酸 長鏈海洋ω-3脂肪酸[二十碳五烯酸C20:5n-3（EPA）和二十二碳六烯酸C22:6n-3（DHA）]以劑量依賴的方式降低空腹和餐后甘油三酯水平。大約3-4克/天的EPA加DHA是降低高甘油三酯血癥20-50%所必需的（劑量）(179)。HDL膽固醇略微增加了約5%。隨著甘油三酯水平的降低，由于VLDL向LDL的轉化增加，LDL膽固醇水平也會增加。迄今為止，在高甘油三酯血癥患者中使用高劑量n-3脂肪酸的研究沒有顯示有益的心血管結果。在一項開放性研究中，EPA在膽固醇水平高于250mg/dl的受試者中添加他汀類藥物治療，可導致主要冠狀動脈事件相對減少19%(180)。ω-3脂肪酸(如.Lovaza)可用于治療甘油三酯水平超過1000mg/dl的情況。ω-3脂肪酸的非處方制劑含有20-50%不等的EPA和DHA，這取決于產品。需要了解產品營養(yǎng)標簽，以計算獲得3-5g n-3脂肪酸劑量所需的膠囊數(shù)量。ω-3酸乙酯（Omega-3 acid ethylesters）可通過處方制成膠囊，其中含有80%的EPA和DHA。因此，需要四粒膠囊的劑量來降低甘油三酯30-50%(181)。大劑量ω-3脂肪酸的副作用包括魚腥味和打嗝。除了ω-3脂肪酸補充劑對甘油三酯水平的影響之外，攝入富含n-3脂肪酸的飲食對心血管疾病也產生積極影響(182–184)。 推薦 3.6 .他汀類藥物不推薦用作嚴重或非常嚴重的高甘油三酯血癥的單藥治療。然而，當他汀類藥物用于改善心血管風險時，可能對中度高甘油三酯血癥的治療有用(1/⊕⊕○○). 3.6 .證據 羥甲基戊二酰輔酶a還原酶抑制劑或他汀類藥物具有輕度降低甘油三酯作用，通常約為10-15%，并為劑量依賴性。高劑量他汀類藥物療效顯著，如阿托伐他汀80mg或瑞舒伐他汀40mg，可降低血漿甘油三酯25-30%。他汀類單藥治療不應成為降低嚴重或非常嚴重高甘油三酯血癥(> 1000mg/dl)患者甘油三酯水平的一線治療。添加他汀類藥物可以降低輕度至中度高甘油三酯血癥(> 150mg/dl和< 1000mg/dl)和非HDL膽固醇升高患者的心血管風險。他汀類藥物的副作用發(fā)生在大約5-10%的患者身上。大約10%患者出現(xiàn)從腿部痙攣到疼痛到虛弱的肌肉癥狀，而橫紋肌溶解癥很少見(185)。易患嚴重肌病的情況包括高齡、腎衰竭、多藥和急性疾病。 聯(lián)合治療和其他藥物 由于上述四種藥物類別(貝特類、煙酸、n-3脂肪酸和他汀類)在降低甘油三酯水平以及糾正其他相關血脂異常方面具有不同的潛在機制，因此使用基于互補機制的藥物組合具有相當大的潛力(169，186)。例子包括煙酸和他汀類藥物、或貝特類藥物和他汀類藥物的組合。需要注意潛在的藥物-藥物相互作用。為了最大限度地降低這種風險，應該謹慎起始聯(lián)合治療，并且應該向熟悉這些相互作用類型的臨床醫(yī)生尋求建議。 吡格列酮是一種過氧化物酶體增殖物激活受體-γ激動劑，具有輕微降低甘油三酯作用，而羅格列酮不降低甘油三酯(188，189)。報道的副作用包括體重增加、心力衰竭和黃斑水腫風險(190)。值得注意的是，一些數(shù)據表明吡格列酮使用與膀胱癌風險增加有關(191)。奧利司他是一種腸道脂肪酶抑制劑，用作減重藥物，可以降低餐后甘油三酯水平。這是一種減少脂肪吸收的藥理學方法，可能有助于空腹高乳糜微粒血癥患者(187)。奧利司他已有與貝特類藥物聯(lián)用，具有附加效果。副作用包括腹脹、腹瀉、失禁和排油脂，并且與飲食中攝入的脂肪量有關。此外，據報道，使用奧利司他罕見出現(xiàn)嚴重肝損傷。 致謝 縮寫: 內分泌代謝病疾病 @CK醫(yī)學科普 內分泌代謝病知識架構 @CK醫(yī)學科普 內分泌代謝病分級診療 @CK醫(yī)學科普
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