《第三代生命科學(xué)論》之 ——人體中樞神經(jīng)系統(tǒng)可以得到功能恢復(fù)

氫氫地春雨 2020-05-09

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成人的周圍神經(jīng)系統(tǒng)可以再生是普遍被認(rèn)知的，日常生活中表皮傷口愈合時，周圍神經(jīng)系統(tǒng)也隨之恢復(fù)。但是，中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷不能再生已經(jīng)是100多年來的結(jié)論。現(xiàn)代神經(jīng)科學(xué)之父是1906年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎得主，西班牙神經(jīng)學(xué)家，圣地亞哥·拉蒙-卡哈爾。他對于大腦的微觀結(jié)構(gòu)研究是開創(chuàng)性的，是“神經(jīng)元理論”的主要代表人物，他最早提出了“成年哺乳類中樞神經(jīng)損傷不能再生”的結(jié)論。

成人神經(jīng)元不能再生的主要原因是：①成人中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元生長能力本身的減退。②中樞神經(jīng)系統(tǒng)中有大量抑制因子，不斷抑制神經(jīng)元再生。神經(jīng)元就像電線，外面包裹著“少突膠質(zhì)細(xì)胞”，這種細(xì)胞主要分泌神經(jīng)元生長抑制的因子。其實這種抑制也并非沒意義，正是因為神經(jīng)元就像是電線一樣，如果隨處再生，就會造成四處短路。表現(xiàn)在大腦就是異常放電，我們稱為“癲癇”。

目前認(rèn)為，嬰兒的中樞神經(jīng)元是可以再生的，曾經(jīng)有類似的研究：有嬰兒切除一半的大腦，后來驚人的恢復(fù)了，四肢活動，說話言語都不受影響。但如若是1歲以后，神經(jīng)元的再生能力就急速減退，最后幾乎喪失。

有人會提出疑問，既然中樞神經(jīng)元不能再生，腦梗塞、腦出血、偏癱的患者怎么會慢慢的好了呢？現(xiàn)在的主流觀點認(rèn)為，中樞神經(jīng)受損之后功能可以恢復(fù)是因為周圍的其他神經(jīng)元進行了代償，也就是說取代了已壞死神經(jīng)元的功能。癱瘓的病人肢體能逐漸活動了，植物人逐漸蘇醒了，都需要在這一種觀念指導(dǎo)下進行理解。

雖然成人大腦無法再生新神經(jīng)元是神經(jīng)生物學(xué)界長達近一個多世紀(jì)的“教條”。但是，后來一些科學(xué)家也對此提出了質(zhì)疑。1960年美國麻省理工學(xué)院生物學(xué)家約瑟·奧特曼（Joseph Altman）通過對嚙齒類動物實驗，提出新神經(jīng)元可能會在成年哺乳動物的大腦重新生成，但這種觀點并未受到大家重視。1980紐約洛克菲勒大學(xué)神經(jīng)科學(xué)家 Fernando Nottebohm 證實，新的神經(jīng)元確實在鳴禽動物大腦的某些區(qū)域生成并發(fā)揮作用。

1989年，美國率先推出了全國性的腦科學(xué)計劃，把1990-2000年命名為“腦的十年”，并制定了以開發(fā)右腦為目的的“零點工程”。1990 年后又有更多實驗證據(jù)不斷冒出來。1998年，科學(xué)家們得到了第一份證據(jù)，在成年死亡癌癥患者腦中發(fā)現(xiàn)了由5-溴脫氧尿苷（BrdU）標(biāo)記的新生神經(jīng)元。2013年的一項研究更是令學(xué)界大振，通過分析55名死者腦組織的單個神經(jīng)元，卡羅林斯卡研究所的研究者們得出了一個結(jié)論，人類大腦海馬齒狀回中，每天都能產(chǎn)生700個新的神經(jīng)元。海馬是人類大腦中的一個關(guān)鍵區(qū)域，它已經(jīng)被證實，和學(xué)習(xí)、記憶、壓力、鍛煉等多個生理過程有關(guān)，它的變化涉及到各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病。如果大腦可以通過產(chǎn)生新的神經(jīng)元進行自我更新，那么提高先天再生能力來恢復(fù)受損大腦的活動就變成了一條可行的路。據(jù)文匯報2017年6月25日報道，倫敦大學(xué)國王學(xué)院神經(jīng)生物學(xué)家杰克·普萊斯最新研究發(fā)現(xiàn)：把干細(xì)胞直接注射到大腦中，有助于誘導(dǎo)恢復(fù)受損的大腦，增強大腦中風(fēng)后的自我修復(fù)能力。這些實驗結(jié)果把人類能夠?qū)崿F(xiàn)腦再生的愿望推向了新高。

正當(dāng)大家對腦神經(jīng)再生有所期望的時候。曾是 Fernando Nottebohm 實驗室旗下的研究生 Arturo Alvarez-Buylla，現(xiàn)為以醫(yī)科和生物技術(shù)聞名的加州大學(xué)舊金山分校（UCSF）神經(jīng)外科教授，其實驗室人員最近發(fā)布的新論文把剛剛?cè)计鸬南Ｍ执蚧亓吮c。該結(jié)論發(fā)表在，2018年3月《自然》雜志上，題目為：“成年之后大腦就不會再制造神經(jīng)元了”。他們根據(jù) 59 份人腦部樣本研究結(jié)果證明，神經(jīng)生成在童年時期大幅下降，13 歲以后基本上再也檢測不到新的神經(jīng)元。論文中說，在人類胎兒或后天發(fā)育過程中，海馬齒狀回中的神經(jīng)祖細(xì)胞在人類7歲以后就會枯竭。剛出生至7歲期間，年輕的神經(jīng)元細(xì)胞密度從每平方毫米大約1618個細(xì)胞減少到每平方毫米約12個，13歲時更下降至平均僅存2.4個左右。18歲以上健康成人（18-77歲共計17例死后大腦樣本，其中12例來自癲癇手術(shù)患者）齒狀回內(nèi)未發(fā)現(xiàn)年輕神經(jīng)元。因此，在成人海馬回發(fā)現(xiàn)神經(jīng)生成是極其罕見的現(xiàn)象，人類大腦卻自青春期之后就不會再發(fā)生這種神經(jīng)生成現(xiàn)象。

但是，故事出現(xiàn)大反轉(zhuǎn)。哥倫比亞大學(xué)的學(xué)者們提出了反對意見。2018年4月5日《Stem Cell》文章指出，成人海馬體內(nèi)存在大量神經(jīng)前體細(xì)胞（或稱未成熟的神經(jīng)元），人類神經(jīng)元形成并沒有中止，老年人的海馬也有大量年輕神經(jīng)元儲備。論文中，哥倫比亞大學(xué)神經(jīng)生物學(xué)家Maura Boldrin團隊研究了28例在14歲-79歲之間死亡的健康人的腦組織。采樣時每位志愿者的死亡時間均不超過26小時。整個研究工作采用動物神經(jīng)發(fā)生研究的金標(biāo)準(zhǔn)立體測量學(xué)（stereology）計算健康人類海馬內(nèi)未成熟和成熟神經(jīng)元，立體測量學(xué)方法足以鑒定組織內(nèi)個體細(xì)胞類型數(shù)量，不受樣本是否切片影響，因此，這篇新文章具有重要意義。

2018年5月《美國科學(xué)院院刊》又一篇文章聲稱，長期困擾世界醫(yī)學(xué)界的重大難題脊髓損傷修復(fù)獲突破性進展，顛覆了100多年前神經(jīng)科學(xué)大師卡哈爾提出的“成年哺乳類中樞神經(jīng)損傷不能再生”的結(jié)論。這是由北京航空航天大學(xué)、首都醫(yī)科大學(xué)、上海同濟醫(yī)院多名教授聯(lián)合研究發(fā)表在的一篇文章。他們應(yīng)用自主研發(fā)的活性生物材料改善損傷局部微環(huán)境，促進非人靈長類恒河猴的皮質(zhì)脊髓束長距離再生，穿過損傷區(qū)且與宿主脊髓建立起功能性神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)從而導(dǎo)致截癱肢體功能恢復(fù)。研究人員分析了“成年內(nèi)源性干細(xì)胞孵化學(xué)說”。他們將內(nèi)源性干細(xì)胞的孵化看作育種，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的腦或脊髓的病損部位充滿各種炎性因子和抑制因子，就像鹽堿地，而存在于成年哺乳類腦和脊髓內(nèi)的神經(jīng)干細(xì)胞大多處于靜息狀態(tài)，就像蟄伏的種子。研究團隊自主研發(fā)的活性生物材料可長期釋放神經(jīng)營養(yǎng)因子，改善被認(rèn)為是“鹽堿地”的損傷局部微環(huán)境，激活“蟄伏的種子”，讓其遷移至病損部位分化為成熟神經(jīng)元。新生的神經(jīng)元可與宿主細(xì)胞形成功能性神經(jīng)環(huán)路最終促進功能恢復(fù)。

2019年3月25日，發(fā)表在《自然·醫(yī)學(xué)》的一篇文章，讓劇情又有了新后續(xù)。西班牙馬德里自治大學(xué)的Jesús ávila和María Llorens-Martín博士和其研究團隊改進了大腦樣本的處理方法，發(fā)現(xiàn)健康成年人的海馬體可以觀察到數(shù)量上千的新生神經(jīng)元！神經(jīng)元更新起碼持續(xù)到90歲！他們通過對18名52-97歲的AD患者大腦樣本檢測可以觀察到，隨著病情的加重，新生神經(jīng)元的數(shù)量逐漸減少。雖然在人類正常生理老化的過程中，新生神經(jīng)元的數(shù)量也會表現(xiàn)出一定程度的下降，但是在40-90歲之間任何年齡段，AD患者大腦中的新生神經(jīng)元數(shù)量都是少于同年齡段的健康對照組的。

而顏丙強博士科研團隊在利用中藥萃取復(fù)合物的樣本研究中，用復(fù)合再生誘導(dǎo)因子粉喂養(yǎng)老年癡呆大鼠模型，在3周內(nèi)大鼠的震顫、癱瘓、癡呆的癥狀就已經(jīng)解除，大鼠恢復(fù)到健康狀態(tài)。用Ki67對治療2周與3周的大鼠的腦組織切片染色，呈陽性。表明復(fù)合再生誘導(dǎo)因子粉正在誘導(dǎo)腦神經(jīng)元再生。

目前還無法證明，該模型大鼠腦中再生的是中樞神經(jīng)元，還是通過周圍神經(jīng)元細(xì)胞進行的補償再生，還是成年內(nèi)源性干細(xì)胞被孵化的原因。這一點，雖然從科學(xué)研究的角度十分重要，但是，從治療學(xué)上作者認(rèn)為并不重要。作者認(rèn)為最重要的是在大鼠的大腦中確實已經(jīng)再生了新的神經(jīng)元，不管新的神經(jīng)元來自哪里，關(guān)鍵它已經(jīng)起到了中樞神經(jīng)的作用。由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能得到了恢復(fù)，從而使大鼠的疾病也得到了治愈。

至于大腦神經(jīng)元為什么可以再生出來？我們在大鼠模型的實驗中明確發(fā)現(xiàn)，大腦神經(jīng)元的再生與大腦微血管密度的增加有著直接的關(guān)系。當(dāng)把大鼠的雙頸動脈結(jié)扎后，迅速導(dǎo)致腦前庭的供血不足，6周后大鼠就呈現(xiàn)出多種神經(jīng)衰退性疾病。腦組織切片證實了此時的大鼠腦內(nèi)血管密度明顯降低，腦神經(jīng)元的密度也明顯降低。而喂養(yǎng)再生誘導(dǎo)因子粉2-3周后，大鼠的健康狀態(tài)逐漸恢復(fù)，腦組織切片證實了此時大鼠腦血管密度提高了；同時，大量的腦神經(jīng)元正在活躍的再生。由此，可以說明腦神經(jīng)元作為調(diào)控系統(tǒng)與腦內(nèi)的作為營養(yǎng)供給的微血管系統(tǒng)是“相輔相成，相反相成”的。結(jié)扎導(dǎo)致的供血系統(tǒng)的損傷，必然也導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)的損傷；而側(cè)枝循環(huán)供血系統(tǒng)與微血管系統(tǒng)的重新建立，必然也伴隨著神經(jīng)系統(tǒng)的共生調(diào)節(jié)。因此，進一步證明了人體內(nèi)存在巨大的共生協(xié)同效應(yīng)，只要利用好這種效應(yīng)，就可以形成促使中樞神經(jīng)元再生的方法。

當(dāng)然，以上都是針對大鼠模型實驗所得出結(jié)論。該結(jié)論是否在人體治療上也有同樣的效果，還需要在靈長類動物模型上再進行更加深入的實驗與研究。