膿毒癥是宿主對(duì)感染反應(yīng)失調(diào)引起的危及生命的器官功能障礙[1]。新近流行病學(xué)調(diào)查顯示,全球每年約有3 100萬(wàn)人罹患膿毒癥,因膿毒癥死亡患者高達(dá)1 000萬(wàn)例[2]。兒童膿毒癥的全球病死率約為25%,亞洲地區(qū)高達(dá)36.6%,是PICU住院患兒的首位死亡原因[3]。2017年5月,世界衛(wèi)生組織將膿毒癥列為'全球醫(yī)療優(yōu)先關(guān)注的疾病'。自2005年起,集束化治療策略的實(shí)施對(duì)膿毒癥的整體病死率有一定的改善,但嚴(yán)重膿毒癥尤其是膿毒性休克病死率未見(jiàn)下降,仍然高達(dá)40%以上。降低嚴(yán)重膿毒癥尤其是膿毒性休克患者的病死率依然是目前重癥醫(yī)學(xué)的難點(diǎn)與挑戰(zhàn)[4]。糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid,GC)作為膿毒癥尤其是膿毒性休克的輔助療法之一已經(jīng)應(yīng)用近40余年,但其確切療效以及能否讓膿毒癥患者真正獲益始終存在爭(zhēng)議。 一、膿毒癥GC治療——用或不用(崔云) 1 膿毒癥應(yīng)用GC的理論依據(jù) 下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamus pituitary adrenal,HPA)軸是調(diào)控人體快速適應(yīng)危重病應(yīng)激狀態(tài)至關(guān)重要的內(nèi)分泌調(diào)節(jié)軸。皮質(zhì)醇(氫化可的松)是HPA軸的終端產(chǎn)物,也是內(nèi)源性GC的存在形式。膿毒癥等危重病狀態(tài)下,患者HPA軸經(jīng)典調(diào)節(jié)功能仍存在,但發(fā)生了病理生理變化。 膿毒癥狀態(tài)下,腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素(IL)-1、IL-2和IL-6等炎癥因子激活HPA軸,使得循環(huán)中皮質(zhì)醇濃度增高。但部分膿毒癥患者增多的皮質(zhì)醇仍不能滿(mǎn)足機(jī)體的應(yīng)激需求量,腎上腺對(duì)促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)的刺激呈現(xiàn)低反應(yīng)性,出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能不全(adrenal insufficiency,AI)狀態(tài)。AI分為相對(duì)腎上腺皮質(zhì)功能不全(relative adrenal insufficiency,RAI)與絕對(duì)腎上腺皮質(zhì)功能不全兩類(lèi),膿毒癥中RAI占絕大部分。有臨床報(bào)道,嚴(yán)重膿毒癥患者AI發(fā)生率30%~40%,膿毒性休克患者高達(dá)60%;其中RAI患者占AI總例數(shù)的76.6%[5]。 此外,嚴(yán)重膿毒癥及膿毒性休克狀態(tài)下,部分患者出現(xiàn)皮質(zhì)醇耐受,甚至抵抗,也是機(jī)體對(duì)皮質(zhì)醇需求量增高的另一原因。膿毒癥患者發(fā)生皮質(zhì)醇抵抗具體機(jī)制與膿毒癥患者炎癥部位存在皮質(zhì)醇轉(zhuǎn)運(yùn)異常、局部濃度調(diào)節(jié)障礙以及糖皮質(zhì)激素受體(glucocorticoid receptor,GR)親和力下降等病理生理改變有關(guān)[6]。清道夫受體-b1介導(dǎo)的膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)改變參與膿毒癥皮質(zhì)醇轉(zhuǎn)運(yùn)異常。 Marik等[7]將機(jī)體在危重病狀態(tài)下的HPA軸功能障礙、發(fā)生皮質(zhì)醇分泌相對(duì)不足及外周組織對(duì)皮質(zhì)醇抵抗的病理生理改變,稱(chēng)之為危重病相關(guān)性皮質(zhì)激素不足(critical illness-related corticosteroid insufficiency,CICI)。CICI的概念用以強(qiáng)調(diào)膿毒性休克等危重癥中發(fā)生的腎上腺皮質(zhì)功能低下,為GC在危重病中的臨床應(yīng)用奠定了理論依據(jù)。 2 GC在膿毒癥中的作用 正常生理范圍的GC主要參與人體物質(zhì)代謝的調(diào)節(jié),超過(guò)生理范圍的GC可產(chǎn)生抗炎與抑制免疫反應(yīng)的藥理作用。膿毒癥中,GC可通過(guò)多種途徑抑制機(jī)體失控的炎癥與免疫反應(yīng)。GC為胞內(nèi)受體激素,可自由通過(guò)炎癥/免疫細(xì)胞的細(xì)胞膜,與胞漿內(nèi)GR結(jié)合,形成GC-GR復(fù)合物。GC-GR復(fù)合物作用于靶細(xì)胞核內(nèi)特定DNA序列即GC反應(yīng)元件,通過(guò)改變IL-1、3、4、5、6和TNF-α等炎癥因子的基因轉(zhuǎn)錄,抑制炎癥因子前體的合成,從而產(chǎn)生強(qiáng)大的抗炎效應(yīng)[8]?;罨蟮腉C-GR復(fù)合物亦可通過(guò)影響核因子(NF)-κB通路進(jìn)而抑制多種細(xì)胞因子、黏附分子、免疫受體與應(yīng)急反應(yīng)蛋白的轉(zhuǎn)錄[9]。GC也可與活化蛋白1直接作用,或抑制IL-2R的合成,通過(guò)逆轉(zhuǎn)活化蛋白1轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)節(jié)功能,對(duì)抗細(xì)胞因子的炎癥效應(yīng)[10]。此外,GC還可通過(guò)抑制粒巨噬細(xì)胞集落因子的合成、增加巨噬細(xì)胞遷移抑制因子的產(chǎn)生等抑制炎癥細(xì)胞從循環(huán)池向組織中遷移。 3 GC在膿毒癥患者臨床作用中的異質(zhì)性 研究顯示,膿毒癥GC治療過(guò)程中,機(jī)體對(duì)GC的抑炎反應(yīng)存在較大差異,這與GR基因的突變、表達(dá)、可變性編碼及GR基因多態(tài)性等有關(guān)[11]。當(dāng)前,GR基因的多態(tài)性已成為重癥醫(yī)學(xué)界研究的焦點(diǎn)。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn),GR基因多態(tài)性位點(diǎn)主要集中在N3635、Bc1I、ER22/23EK等,以N3635與機(jī)體對(duì)GC的反應(yīng)性相關(guān)性最為密切。也有學(xué)者認(rèn)為,不同亞型膿毒癥患者對(duì)于激素治療的反應(yīng)存在差異。Sweeney等[12]基于5個(gè)國(guó)家納入600例膿毒性休克患者的轉(zhuǎn)錄組學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)的研究,將膿毒性休克分為3個(gè)亞型,即炎癥過(guò)度型、適應(yīng)型和凝血病型。研究結(jié)果顯示,適應(yīng)型預(yù)后較好,炎癥過(guò)度型預(yù)后居中,而凝血病型預(yù)后最差。 4 GC在膿毒癥治療中應(yīng)用的臨床循證證據(jù) GC用于膿毒癥治療的歷史可追溯至20世紀(jì)50年代?;趧?dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示高劑量與短療程的GC能有效抑制炎癥反應(yīng),改善膿毒性休克血流動(dòng)力學(xué),臨床開(kāi)始對(duì)膿毒性休克患者嘗試應(yīng)用大劑量短療程的GC沖擊治療。Schumer[13]首次臨床報(bào)道大劑量甲強(qiáng)龍和地塞米松可以改善膿毒性休克患者存活率。此后,激素沖擊治療在膿毒性休克的救治中一度占主流地位。 但至20世紀(jì)80年代中期至90年代,越來(lái)越多的臨床證據(jù)顯示短療程與大劑量的GC沖擊治療未能改善嚴(yán)重膿毒癥與膿毒性休克患者的病死率,且因發(fā)生繼發(fā)感染、心律失常、高鈉血癥、高血糖與消化道出血等并發(fā)癥導(dǎo)致病死率呈現(xiàn)升高趨勢(shì)[14]。至此,大劑量與短療程的GC沖擊治療在嚴(yán)重膿毒癥與膿毒性休克中的作用與地位被循證證據(jù)徹底否定。 1995至1999年,Annane等[15]組織法國(guó)11家ICU進(jìn)行了一項(xiàng)臨床多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn),研究結(jié)果顯示,對(duì)小劑量ACTH興奮試驗(yàn)無(wú)反應(yīng)且基線(xiàn)皮質(zhì)醇濃度>34 μg/dl的膿毒性休克患者病死率最高;存在RAI的膿毒性休克患者應(yīng)用小劑量GC(300 mg/d)治療可顯著降低90 d全因病死率,而嚴(yán)重不良事件發(fā)生率并未增加;對(duì)ACTH刺激試驗(yàn)有應(yīng)答的膿毒癥患者小劑量GC治療病死率未見(jiàn)下降,但可減少血管活性藥物使用時(shí)間并降低休克的復(fù)發(fā)率。此后,在RAI的理論指導(dǎo)下,小劑量(200~300 mg/d)、長(zhǎng)療程(>7 d)的GC替代療法逐漸成為治療膿毒性休克的主流觀點(diǎn)。 隨后的多項(xiàng)臨床多中心研究相繼報(bào)道,小劑量、較長(zhǎng)療程GC治療方案可縮短膿毒性休克患者的休克逆轉(zhuǎn)時(shí)間。2008年,Sprung等[16]納入251例患者入組的氫化可的松治療膿毒性休克的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn),不論患者對(duì)ACTH的反應(yīng)如何,應(yīng)用小劑量氫化可的松均可較快逆轉(zhuǎn)休克?;谝陨系呐R床研究結(jié)果,2008年國(guó)際膿毒癥治療指南[17]指出:對(duì)于液體復(fù)蘇和血管活性藥物不敏感的成人膿毒性休克患者,可靜脈使用小劑量氫化可的松(200 mg/d)治療;建議對(duì)于接受GC治療的成人膿毒癥患者進(jìn)行亞群的鑒別,不建議行ACTH興奮試驗(yàn)。 隨著近年來(lái)臨床研究的深入,國(guó)際上對(duì)包括膿毒性休克在內(nèi)的嚴(yán)重膿毒癥患者是否應(yīng)長(zhǎng)期使用小劑量糖皮質(zhì)激素及其安全性和有效性,尤其是能否降低患者住院與28 d病死率開(kāi)始出現(xiàn)較多爭(zhēng)議。一項(xiàng)涵蓋37個(gè)國(guó)家,276家醫(yī)療中心的8 968例嚴(yán)重膿毒癥患者(多數(shù)為膿毒性休克患者)的臨床多中心研究顯示,使用小劑量GC組與未使用GC組平均ICU住院時(shí)間分別為12 d與8 d(P<0.001),且GC組住院病死率高于未使用GC組(58%比43%,P<0.001)[18]。2016年膿毒癥治療指南[4]提出:無(wú)確切的證據(jù)表明膿毒性休克使用GC的益處,考慮其潛在的不良反應(yīng),不做常規(guī)推薦;小劑量的氫化可的松(200 mg/d)僅用于經(jīng)液體復(fù)蘇或使用血管活性藥物血流動(dòng)力學(xué)仍不穩(wěn)定的膿毒性休克患者。2019年,Cochrane數(shù)據(jù)庫(kù)在線(xiàn)發(fā)表的薈萃分析研究結(jié)果表明,使用小劑量GC可能降低膿毒癥患者的28 d和住院病死率,縮短住ICU和住院時(shí)間,未增加嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),但患者肌肉無(wú)力、高鈉血癥與高血糖發(fā)生率增加[19]。 2018年,新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志連續(xù)發(fā)表的兩項(xiàng)重磅GC治療膿毒性休克的RCT研究,即活化蛋白C與糖皮質(zhì)激素在人類(lèi)膿毒性休克中的作用(APROCCHSS)與膿毒性休克患者糖皮質(zhì)激素輔助治療(ADRENAL)的研究。兩項(xiàng)研究主要終點(diǎn)均為90 d全因病死率,前者以氫化可的松200 mg/d持續(xù)靜脈泵入,后者則以氫化可的松50 mg每6小時(shí)1次靜脈注射,聯(lián)合氟氫可的松50 μg鼻飼,療程均為7 d[20,21]。該兩項(xiàng)研究共納入>5 000例膿毒性休克患者(ADRENAL研究納入3 800例,3 658例達(dá)到終點(diǎn);APROCCHSS研究納入1 241例,均達(dá)終點(diǎn)),研究規(guī)模超過(guò)了迄今為止本領(lǐng)域所有臨床研究人數(shù)的總和,因此研究結(jié)果極具臨床參考價(jià)值。研究最終結(jié)果顯示,GC僅適用于經(jīng)核心治療方案(充分液體復(fù)蘇、足夠的血管活性藥物支持、抗生素治療及感染源控制等)仍不能有效緩解的膿毒性休克患者,可以考慮低劑量GC聯(lián)合鹽皮質(zhì)激素替代治療,有條件可在替代治療前完善ACTH興奮試驗(yàn)并參考其結(jié)果。該兩項(xiàng)臨床研究的結(jié)論已成為當(dāng)今重癥醫(yī)學(xué)界使用GC治療膿毒癥的主流觀點(diǎn)。 5 小結(jié) 膿毒癥狀態(tài)下,機(jī)體易發(fā)生CICI是使用GC治療的病理生理學(xué)基礎(chǔ)。多數(shù)臨床研究循證證據(jù)顯示,小劑量GC適用于經(jīng)液體復(fù)蘇以及血管活性藥物支持仍不能維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的膿毒性休克患者。從基因、分子水平對(duì)膿毒性休克患者的免疫狀態(tài)進(jìn)行精確分型,可能更有利于識(shí)別從GC治療獲益的膿毒性休克患者,在改善膿毒性休克患者預(yù)后的同時(shí),避免激素相關(guān)不良反應(yīng)。 二、膿毒癥中GC治療的時(shí)機(jī)(寧鉑濤) 1 國(guó)際指南中GC治療的意見(jiàn) 美國(guó)、日本、歐洲和中國(guó)的膿毒癥診治指南均不推薦對(duì)膿毒癥患者預(yù)防性使用GC[4,22,23,24],過(guò)早使用GC可抑制膿毒癥患者的抗感染能力,導(dǎo)致免疫麻痹和炎癥失控。GC輔助治療主要適用于難治性膿毒性休克狀態(tài),長(zhǎng)期GC使用者和絕對(duì)腎上腺皮質(zhì)功能不全也是適應(yīng)證之一。上述指南中的GC使用時(shí)機(jī)被定義為充分液體復(fù)蘇及升壓藥治療后,血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的膿毒性休克患者,推薦給予長(zhǎng)期小劑量或應(yīng)激劑量[25],即氫化可的松200~300 mg/d。 對(duì)于兒童或新生兒患者,美國(guó)ACCM指南[22]指出對(duì)存在腎上腺功能不全和HPA軸衰竭風(fēng)險(xiǎn)(暴發(fā)性紫癜、長(zhǎng)期使用皮質(zhì)類(lèi)固醇激素、下丘腦/垂體異常、華-弗氏綜合征、先天性腎上腺增生)的膿毒性休克患兒,應(yīng)在復(fù)蘇早期(1 h內(nèi))給予應(yīng)激劑量氫化可的松,具體劑量為50~100 mg/(m2·d)或2~4 mg/(kg·d)。關(guān)于GC治療的具體時(shí)機(jī),指南提出1 h管理辦法。在膿毒癥患者出現(xiàn)血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的5 min內(nèi),應(yīng)先根據(jù)心力衰竭表現(xiàn)(肝大、肺部干濕啰音)給予輸液方案,心功能正常則快速給予液體復(fù)蘇擴(kuò)容(20 ml/kg),若15 min內(nèi)休克未緩解,應(yīng)根據(jù)心肺功能和循環(huán)情況,調(diào)整輸液和用藥措施(給予強(qiáng)心和血管活性藥物)。若1 h內(nèi)休克未緩解,應(yīng)考慮出現(xiàn)難治性休克,在確定基礎(chǔ)皮質(zhì)醇濃度后給予氫化可的松靜滴,可間歇性或連續(xù)輸注,每日最大劑量200 mg。 2 大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和循證醫(yī)學(xué)證據(jù) 2018年發(fā)表的兩項(xiàng)具有代表性的大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)再次引起研究者對(duì)膿毒癥GC輔助治療的關(guān)注,此兩項(xiàng)研究對(duì)多中心膿毒性休克患者進(jìn)行GC輔助治療并比較各項(xiàng)生存預(yù)后指標(biāo),然而,兩項(xiàng)研究對(duì)GC治療療效卻有截然不同的評(píng)價(jià)。支持GC療效的研究(APROCCHSS研究)給出'可降低90 d病死率、180 d病死率、轉(zhuǎn)出ICU時(shí)和出院時(shí)病死率'的結(jié)論[20],此研究中的給藥時(shí)機(jī)為診斷膿毒性休克24 h內(nèi)、已給予血管活性藥物至少6 h和出現(xiàn)器官功能衰竭(2個(gè)或以上器官的SOFA評(píng)分>2分)。另外,在200 mg/d的氫化可的松治療基礎(chǔ)上加用50 μg氟氫可的松,其使用依據(jù)是膿毒癥所激活的NF-κB通路可下調(diào)血管內(nèi)鹽皮質(zhì)激素受體和α1腎上腺素受體,加用鹽皮質(zhì)激素則可上調(diào)α1腎上腺素受體表達(dá),改善血管內(nèi)皮兒茶酚胺敏感性,減少血管活性藥物使用時(shí)間,從而改善循環(huán)和器官灌注[26]。然而,有學(xué)者指出200 mg/d的GC所具備的鹽皮質(zhì)激素活性,已足夠滿(mǎn)足生理需要量,額外使用鹽皮質(zhì)激素的療效不能明確,且現(xiàn)今指南均不推薦使用鹽皮質(zhì)激素治療,未來(lái)應(yīng)進(jìn)行比較鹽皮質(zhì)激素額外療效的臨床試驗(yàn)。 不支持GC療效的研究(ADRENAL研究)雖發(fā)現(xiàn)GC治療可更早逆轉(zhuǎn)休克狀態(tài),但28 d病死率未見(jiàn)改善[21]。與APPROCCHSS研究比較,此研究所納入患者的危重程度較輕,給藥時(shí)機(jī)較早(已給予血管活性藥物至少4 h),沒(méi)有聯(lián)合鹽皮質(zhì)激素,且GC治療周期也較長(zhǎng)。 以上試驗(yàn)的局限性是未對(duì)所有入組患者進(jìn)行腎上腺皮質(zhì)功能評(píng)估(如ACTH激發(fā)試驗(yàn)),研究中并未包括已出現(xiàn)腎上腺功能不全的膿毒癥患者,此類(lèi)患者對(duì)GC治療敏感性差異較大,常伴有不良結(jié)局[27],因此大部分研究均未納入此類(lèi)人群。實(shí)際上,膿毒癥中RAI發(fā)生率高達(dá)50%[28],在實(shí)際臨床工作中,對(duì)可疑患者進(jìn)行篩查,及時(shí)給予GC治療,將可避免腎上腺危象發(fā)生,改善膿毒癥患者預(yù)后。此外,研究中的血管活性藥物使用時(shí)間較指南推薦時(shí)間長(zhǎng),可能是與研究的執(zhí)行困難有關(guān)。臨床工作者應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況,在給予合理復(fù)蘇方案后,判斷是否存在治療無(wú)應(yīng)答,再考慮給予GC輔助治療。 2018年國(guó)際專(zhuān)家共識(shí)指出GC治療雖可改善膿毒癥近期死亡風(fēng)險(xiǎn),但生活質(zhì)量和器官功能均受影響,遠(yuǎn)期病死率未見(jiàn)改善[18]。針對(duì)現(xiàn)存研究,多個(gè)Meta分析均給出'激素治療可更早逆轉(zhuǎn)休克,但對(duì)病死率無(wú)明顯改善'的結(jié)論[29,30,31],且激素治療可伴隨高血糖、高鈉血癥、消化道出血和二次感染風(fēng)險(xiǎn)[16],長(zhǎng)期使用可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松、發(fā)育遲緩、胰島素抵抗,甚至可引起腎上腺皮質(zhì)功能不全。更有Meta分析發(fā)現(xiàn)GC治療可增加神經(jīng)肌肉損害風(fēng)險(xiǎn)[32]。對(duì)ADRENAL研究進(jìn)行事后分析,篩選符合APPROCCHSS入組標(biāo)準(zhǔn)和膿毒癥3.0診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者進(jìn)行二次分析,依然未能發(fā)現(xiàn)GC改善病死率和生存預(yù)后的證據(jù)[33]。 3 小結(jié) 對(duì)于危重膿毒癥患者(出現(xiàn)難治性休克、SOFA評(píng)分進(jìn)行性升高),GC治療效益在于延緩腎上腺危象、難治性休克等危重狀態(tài)的發(fā)生,以穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)和保護(hù)器官功能為目標(biāo),可利于后續(xù)抗感染治療發(fā)揮作用,為原發(fā)病治療提供治療機(jī)會(huì)。但對(duì)于早期膿毒癥患者,在未發(fā)生休克前,GC治療所伴隨的風(fēng)險(xiǎn)和不良事件更多,此類(lèi)患者從GC治療中的獲益很少。規(guī)范按照適應(yīng)證且及時(shí)給予GC治療,對(duì)膿毒癥患者預(yù)后影響頗大。利用SOFA評(píng)分等工具評(píng)估膿毒癥患者器官功能、動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)并給予合理的復(fù)蘇方案、早期發(fā)現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能不全,可幫助醫(yī)務(wù)人員決定激素治療的用藥時(shí)機(jī)。指南[4,22,23,24]所提供的給藥時(shí)機(jī)僅供參考,且推薦級(jí)別較低,但在權(quán)衡利弊后給予GC輔助治療,依然是膿毒癥患者挽救生命的重要手段。 目前,缺乏有關(guān)兒童膿毒癥GC治療療效的大型RCT研究。只有當(dāng)出現(xiàn)液體復(fù)蘇及升壓藥無(wú)法糾正的難治性休克(兒茶酚胺抵抗性休克),或初步確定為AI后方可使用,但是,目前臨床缺乏確定AI的金標(biāo)準(zhǔn),不能完全依賴(lài)ACTH激發(fā)試驗(yàn)或皮質(zhì)醇濃度來(lái)判定膿毒癥患兒應(yīng)激狀態(tài)下的腎上腺皮質(zhì)功能,應(yīng)結(jié)合患兒病史、生命體征、液體復(fù)蘇情況、血管活性藥物效果及實(shí)驗(yàn)室檢查等對(duì)患兒腎上腺功能進(jìn)行綜合評(píng)估。對(duì)符合GC使用指征者,推薦兒童使用應(yīng)激劑量50~100 mg/m2或2~4 mg/kg(最多100 mg)氫化可的松,給藥方式為連續(xù)或每4~6小時(shí)分次靜脈給藥。在休克糾正后應(yīng)逐漸減量,以維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定及減少并發(fā)癥。 三、膿毒癥GC治療——大量還是小量(曾賽珍) 1 大劑量與小劑量GC治療的定義 關(guān)于膿毒癥激素治療的劑量,目前對(duì)于大劑量和小劑量仍沒(méi)有明確定義。既往文獻(xiàn)報(bào)道大劑量GC沖擊治療選擇劑量為甲強(qiáng)龍30 mg/kg,地塞米松6 mg/kg,單次或多次給藥[14,34];也有研究定義應(yīng)用氫化可的松>500 mg/d即為大劑量,≤500 mg/d即為小劑量[29,35];目前較為公認(rèn)的小劑量GC治療的標(biāo)準(zhǔn)為氫化可的松200~300 mg/d[15,16,19,21,36,37,38]。對(duì)于兒童,小劑量氫化可的松推薦標(biāo)準(zhǔn)為2 mg/(kg·d)或100~200 mg/m2,按等效換算甲強(qiáng)龍為0.4 mg/kg(40 mg/m2)[39]。在風(fēng)濕免疫性疾病中,臨床應(yīng)用甲強(qiáng)龍或強(qiáng)的松維持治療多采用1~2 mg/(kg·d)。 2 目前膿毒癥GC治療不推薦大劑量 在20世紀(jì)80年代膿毒癥應(yīng)用GC治療的研究中,研究者采用大劑量甲強(qiáng)龍或地塞米松短療程方案均未獲得有益結(jié)果。1984年Sprung等[34]對(duì)59例膿毒性休克患者(其中55例應(yīng)用血管加壓素)進(jìn)行RCT研究,甲強(qiáng)龍組應(yīng)用30 mg/(kg·次),地塞米松組應(yīng)用6 mg/(kg·次),若患者持續(xù)存在休克,4 h后再次應(yīng)用相同劑量的GC治療。結(jié)果顯示膿毒性休克患者在應(yīng)用GC 4 h和24 h后,休克逆轉(zhuǎn)率高于對(duì)照組;排除12 h內(nèi)死亡的患者,GC治療組住院病死率較對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(甲強(qiáng)龍組76%,地塞米松組77%,安慰劑組69%)。1987年Bone等[14]納入382例嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克患者進(jìn)行RCT研究,甲強(qiáng)龍組[30 mg/(kg·次),每6小時(shí)1次,每天4次]與對(duì)照組在預(yù)防休克、逆轉(zhuǎn)休克及全因病死率方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;在初始血肌酐>2 mg/dl亞組患者,甲強(qiáng)龍治療組病死率較對(duì)照組顯著增加(59%比29%),且死亡患者與二次感染相關(guān)。目前對(duì)大劑量激素在膿毒癥治療中無(wú)益已達(dá)成一致意見(jiàn)。 3 膿毒癥小劑量激素治療的研究結(jié)果 關(guān)于膿毒癥應(yīng)用小劑量激素治療改善預(yù)后尚無(wú)統(tǒng)一意見(jiàn)。自20世紀(jì)90年代后期,學(xué)者嘗試對(duì)應(yīng)激狀態(tài)下給予生理劑量的GC進(jìn)行相關(guān)研究(每天200~300 mg氫化可的松)。1995至1999年Annane等[15]的臨床多中心RCT研究聯(lián)合氟氫可的松(50 μg,每天1次口服,治療7 d)和2008年CORTICUS研究[16]均顯示,小劑量氫化可的松(50 mg/次,每6小時(shí)1次)治療能更快逆轉(zhuǎn)休克;但小劑量GC是否改善患者28 d存活率,兩項(xiàng)研究結(jié)果存在較大異質(zhì)性。2015年Venet等[38]證實(shí)在嚴(yán)重?zé)齻喜⒛摱拘孕菘嘶颊?,?yīng)用小劑量GC治療組(初始劑量50 mg,之后5 d連續(xù)輸注200 mg/d,第6天100 mg,第7天50 mg)的去甲腎上腺素應(yīng)用時(shí)間明顯短于安慰劑組。2015年Volbeda等[29]對(duì)35個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究的4 682例膿毒癥患者進(jìn)行薈萃分析,按照氫化可的松>500 mg/d和≤500 mg/d分為大劑量和小劑量GC治療組,結(jié)果未發(fā)現(xiàn)任一GC治療組能改善患者病死率。同期另一項(xiàng)系統(tǒng)分析納入33項(xiàng)RCT研究,共計(jì)4 268例膿毒性休克患者,其中3項(xiàng)研究包含兒童。結(jié)果顯示小劑量GC(<400 mg/d氫化可的松或等效物)治療患者28 d病死率較安慰劑組明顯降低(29.3%比31.8%)[40]。2016年HYPRESS多中心研究應(yīng)用小劑量GC治療膿毒癥患者(首劑50 mg氫化可的松靜脈注射,之后24 h持續(xù)靜脈輸注200 mg/d連續(xù)5 d,100 mg/d連續(xù)2 d,50 mg/d連續(xù)2 d,最后25 mg/d連續(xù)2 d),結(jié)果顯示不伴休克的膿毒癥患者應(yīng)用小劑量GC臨床無(wú)獲益,且發(fā)生高血糖(90.9%比81.5%)、繼發(fā)感染(21.5%比16.9%)、撤機(jī)失敗(8.6%比8.5%)、肌無(wú)力(30.7%比23.8%)等并發(fā)癥比例高于安慰劑組[36]。隨后的薈萃分析顯示,在成人膿毒性休克患者,小劑量GC(<500 mg/d氫化可的松)可縮短休克糾正及機(jī)械通氣時(shí)間,但不改善膿毒性休克患者短期(28~31 d)和遠(yuǎn)期(60 d~1年)病死率,且不良事件發(fā)生率增加;此外不同劑量(氫化可的松<200 mg/d,200~300 mg/d,或300~500 mg/d)與不同類(lèi)型GC(氫化可的松、甲強(qiáng)龍、地塞米松、氫化可的松聯(lián)合氟氫可的松)在患者短期病死率方面未見(jiàn)差異[35]。 4 兒童膿毒癥GC治療研究結(jié)果 目前缺乏大樣本的RCT研究來(lái)評(píng)估GC在兒童膿毒性休克中的作用,已有的研究結(jié)果相互矛盾。2011年Zimmerman和Williams[41]對(duì)RESOLVE研究數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性隊(duì)列研究,共納入18個(gè)國(guó)家104個(gè)兒科中心477例嚴(yán)重膿毒癥兒童,與未用GC治療組比較,接受小劑量GC治療組沒(méi)有改善患兒28 d病死率(15.1%比18.8%)。2013年發(fā)表的關(guān)于兒童休克患者應(yīng)用GC治療的薈萃分析,納入的8篇文獻(xiàn)中有7篇是在1996年之前發(fā)表的,且大部分有登革熱休克背景(6/8)。結(jié)果顯示GC組與安慰劑組病死率無(wú)差異[30]。2017年El-Nawawy等[37]對(duì)92例膿毒性休克兒童進(jìn)行RCT研究,結(jié)果顯示早期應(yīng)用小劑量GC[氫化可的松50 mg/(m2·d)]可縮短休克逆轉(zhuǎn)時(shí)間,且不增加病死率和重復(fù)感染率。2017年Menon等[39]開(kāi)展兒童膿毒性休克RCT研究,GC劑量為氫化可的松首次2 mg/kg,之后為1 mg/kg,每6小時(shí)1次,病情好轉(zhuǎn)則減次,最多維持治療7 d。最終49例被納入隨機(jī)分組,結(jié)果顯示GC組和安慰劑組的血管加壓素治療時(shí)間、機(jī)械通氣天數(shù)、PICU住院時(shí)間和PICU病死率均無(wú)差異。 5 小結(jié) 目前關(guān)于小劑量GC對(duì)膿毒癥的治療效果仍沒(méi)有一致結(jié)論。對(duì)于不伴休克的膿毒癥患者不主張應(yīng)用GC,對(duì)于血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定患者可應(yīng)用小劑量GC,可更快逆轉(zhuǎn)休克及縮短機(jī)械通氣時(shí)間,但低劑量、較長(zhǎng)療程(5~7 d)氫化可的松能否改善膿毒癥患者預(yù)后仍存在爭(zhēng)議。2016年《嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克治療指南》[42]指出,若不能達(dá)成血流動(dòng)力學(xué)目標(biāo),可每日靜脈輸注氫化可的松200 mg。2017年《危重病相關(guān)皮質(zhì)醇功能不全管理指南》[43]建議膿毒性休克患者對(duì)液體復(fù)蘇無(wú)反應(yīng)及其使用中至高劑量血管加壓藥物時(shí),建議使用長(zhǎng)療程小劑量的GC治療(氫化可的松<400 mg/d,療程≥3 d)。小劑量GC治療能否降低膿毒癥患者遠(yuǎn)期病死率還存在很多爭(zhēng)議,替代治療方案仍需進(jìn)一步研究探索,為安全有效的GC劑量治療提供可靠依據(jù)。 四、激素與膿毒癥器官功能障礙(任宏) 1 膿毒癥誘導(dǎo)的器官功能障礙的發(fā)病機(jī)制 膿毒癥3.0版的定義更新為,因感染引起宿主反應(yīng)失調(diào),進(jìn)而導(dǎo)致危及生命的器官功能障礙[4],因此器官功能障礙是膿毒癥不可回避的重要組成部分,基于SOFA評(píng)分的診斷標(biāo)準(zhǔn)是基于6大臟器功能的評(píng)估[1],且單個(gè)器官功能障礙很少見(jiàn),這是由于存在'器官-器官'的互相影響,一個(gè)器官的衰竭會(huì)導(dǎo)致另一器官的功能障礙。同時(shí)膿毒癥器官功能障礙的許多機(jī)制對(duì)于所有器官都是相似的,包括血流動(dòng)力學(xué)和細(xì)胞水平的改變,而這些改變是由于宿主對(duì)感染的反應(yīng)而產(chǎn)生的多種介質(zhì)所引發(fā)[44]。 1.1 膿毒癥的免疫應(yīng)答 微生物及其產(chǎn)物引發(fā)宿主免疫應(yīng)答,過(guò)度的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致細(xì)胞損傷,并增加引發(fā)臟器功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)。然而近年的研究提出許多膿毒癥患者不僅沒(méi)有出現(xiàn)免疫過(guò)度激活,反而出現(xiàn)了免疫抑制,也稱(chēng)膿毒癥誘導(dǎo)的免疫麻痹,是與高病死率相關(guān)的免疫功能障礙[45]。主要機(jī)制有:(1)固有免疫功能紊亂,包括吞噬作用受損、炎癥細(xì)胞異常生成、免疫抑制因子及具有炎癥和免疫抑制表型的髓樣細(xì)胞的出現(xiàn);(2)適應(yīng)性免疫表現(xiàn)為免疫細(xì)胞功能及代謝障礙;(3)轉(zhuǎn)錄重編程介導(dǎo)促炎狀態(tài)到免疫細(xì)胞活化減少的轉(zhuǎn)變;(4)神經(jīng)內(nèi)分泌的參與,減少免疫細(xì)胞釋放促炎介質(zhì)。免疫麻痹與促炎反應(yīng)可以同時(shí)發(fā)生,膿毒癥相關(guān)死亡患者大多數(shù)存在免疫麻痹,現(xiàn)在越來(lái)越多的研究聚焦于免疫調(diào)節(jié)治療。 1.2 循環(huán)衰竭與內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙 膿毒癥患者出現(xiàn)循環(huán)衰竭,導(dǎo)致細(xì)胞氧代謝異常。循環(huán)衰竭的重要原因包括低血容量與血管張力降低,血管張力降低主要與一氧化氮和過(guò)氧亞硝酸鹽水平增加有關(guān)[46]。內(nèi)皮在控制血流和血管張力以及參與免疫反應(yīng)中起著重要作用,膿毒癥中所有受影響的器官都普遍存在內(nèi)皮功能改變,膿毒癥相關(guān)的微血管功能障礙涉及多種機(jī)制[47],其中內(nèi)皮功能障礙和糖萼的改變起著主要作用,可導(dǎo)致微血管血流的異質(zhì)性,降低毛細(xì)血管密度和增加器官灌注的不均一性,使得器官即使在血供充分的情況下,仍可出現(xiàn)部分區(qū)域的組織缺氧和細(xì)胞的氧合異常。內(nèi)皮細(xì)胞屏障破壞致通透性增加促進(jìn)了水腫的形成,同時(shí)血管舒張、微血栓形成,最終導(dǎo)致器官功能障礙。 1.3 細(xì)胞水平的改變 1.3.1 細(xì)胞死亡途徑 膿毒癥可激活多種細(xì)胞死亡途徑,包括壞死、凋亡、壞死性凋亡、NETosis、焦亡和自噬誘導(dǎo)細(xì)胞死亡[48]。膿毒癥引起的器官灌注不足可促進(jìn)壞死,反之,壞死也可通過(guò)胞外釋放'報(bào)警素'諸如高遷移率族蛋白B1來(lái)加劇局部炎癥。 1.3.2 凋亡 細(xì)胞凋亡是導(dǎo)致膿毒癥免疫抑制和多器官損傷的機(jī)制之一。同時(shí)微生物代謝產(chǎn)物以及機(jī)體調(diào)節(jié)因子會(huì)通過(guò)調(diào)控抗凋亡蛋白髓樣細(xì)胞白血病-1抑制中性粒細(xì)胞凋亡,而中性粒細(xì)胞凋亡的延遲會(huì)通過(guò)中性粒細(xì)胞蓄積以及活性氧和蛋白酶的釋放而促進(jìn)遠(yuǎn)端組織損傷,誘發(fā)器官功能障礙。 1.3.3 線(xiàn)粒體功能障礙 膿毒癥導(dǎo)致組織缺氧對(duì)氧化磷酸化的影響,一氧化氮和活性氧對(duì)線(xiàn)粒體呼吸的抑制作用,及其誘導(dǎo)的激素變化使得線(xiàn)粒體功能和線(xiàn)粒體蛋白編碼基因下調(diào)等導(dǎo)致線(xiàn)粒體功能障礙,從而降低ATP的產(chǎn)生,增加活性氧的產(chǎn)生,增加細(xì)胞凋亡,并改變了線(xiàn)粒體的生物發(fā)生[49]。 1.4 器官與器官間的相互作用 器官與器官之間的相互作用,也是膿毒癥多器官功能障礙綜合征(MODS)的重要機(jī)制。如急性腎損傷所致的液體超負(fù)荷,可影響心肺功能;毒素和代謝產(chǎn)物清除的減少,促進(jìn)炎癥反應(yīng),進(jìn)而影響其他器官系統(tǒng)的功能;而腎臟造成其他臟器功能的改變,反過(guò)來(lái)又會(huì)影響腎臟本身。 2 激素在膿毒癥器官功能障礙免疫調(diào)節(jié)治療中的作用 膿毒癥是MODS最常見(jiàn)的原因之一,多項(xiàng)研究表明,重癥兒童(包括膿毒癥)的器官功能障礙與死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。以改善預(yù)后為目的,有許多潛在的措施來(lái)加強(qiáng)當(dāng)前的重癥照護(hù),其中外源性類(lèi)固醇的應(yīng)用有潛在希望,但也必須仔細(xì)思考、嚴(yán)格評(píng)價(jià)和恰當(dāng)應(yīng)用[50]。通常類(lèi)固醇治療膿毒癥相關(guān)MODS的重點(diǎn)在于GC,但近年的動(dòng)物和臨床研究表明鹽皮質(zhì)激素和促性腺激素也可能具有潛在的治療益處。 2.1 GC 皮質(zhì)醇是GC的代表,具有減少促炎介質(zhì)和增強(qiáng)抗炎介質(zhì)的作用。根據(jù)體外動(dòng)物和人體研究,預(yù)計(jì)皮質(zhì)醇可以在膿毒性休克中很好地調(diào)節(jié)導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的多種因素。但迄今為止,大多數(shù)已發(fā)表的研究數(shù)據(jù)表明,使用皮質(zhì)醇治療膿毒性休克,并沒(méi)有改善患者的預(yù)后;也就是說(shuō),皮質(zhì)醇可加速休克的逆轉(zhuǎn),減少血管活性藥物的應(yīng)用,因此可能降低器官功能障礙的風(fēng)險(xiǎn),但并沒(méi)有改善臨床過(guò)程,也沒(méi)有降低病死率,這可能與該藥物的多重作用有關(guān)[16,41,51]。已知一定劑量的皮質(zhì)醇會(huì)改變基因組約25%的mRNA表達(dá),其蛋白質(zhì)分解代謝作用可導(dǎo)致彌漫性肌無(wú)力(包括膈肌),其免疫抑制作用使得兒童在院內(nèi)獲得性感染的風(fēng)險(xiǎn)增加以及發(fā)生高血糖等,與包括MODS和死亡在內(nèi)的多種不良預(yù)后有關(guān)。因此多項(xiàng)描述性研究表明,GC輔助治療兒童膿毒癥,既無(wú)益處也無(wú)潛在危害,也有研究表明,可能會(huì)帶來(lái)益處或帶來(lái)傷害[52]。 2.2 鹽皮質(zhì)激素 醛固酮(aldosterone)是腎素-血管緊張素-醛固酮軸的最終產(chǎn)物,作為鹽皮質(zhì)激素,在與膿毒癥相關(guān)的MODS中表現(xiàn)出多種有益的特性,包括鈉離子重吸收、鉀和氫離子排泄、胰島素抵抗、血壓升高、NF-κB活化及精氨酸加壓素釋放作用等。氟氫可的松是醛固酮的激動(dòng)劑,Annane等[20]的一項(xiàng)針對(duì)成人患者的多中心、雙盲、隨機(jī)臨床研究結(jié)果表明,在膿毒性休克患者中,接受氫化可的松聯(lián)合氟氫可的松治療的患者,其90 d全因病死率低于接受安慰劑治療的患者。基于氫化可的松在快速逆轉(zhuǎn)休克方面的優(yōu)勢(shì),以及醛固酮在血流動(dòng)力學(xué)、炎癥以及液體和電解質(zhì)平衡方面的作用,可能在兒科ICU中具有臨床意義。盡管氫化可的松也具有鹽皮質(zhì)激素活性,但醛固酮在維持血流動(dòng)力學(xué)方面的作用可能比目前公認(rèn)的要多。此外,醛固酮可能介導(dǎo)全身促炎反應(yīng),以平衡膿毒癥廣泛的全身抗炎活性,這種抗炎活性可被內(nèi)源性和外源性皮質(zhì)醇增強(qiáng),這可能是調(diào)節(jié)免疫麻痹的一種方法。 2.3 促性腺激素(gonadocorticoids) 2.3.1 氧雄龍(oxandrolone) 在膿毒癥中,蛋白質(zhì)分解代謝是機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)的重要特征,使骨骼肌釋放氨基酸,以進(jìn)行糖異生、合成急性期蛋白和擴(kuò)大免疫系統(tǒng)組分。但過(guò)度的擴(kuò)大和延長(zhǎng)這種作用,可引起不良反應(yīng),如彌漫性的肌無(wú)力。目前已經(jīng)提出了多種潛在的干預(yù)措施來(lái)抵消與長(zhǎng)期危重疾病相關(guān)的蛋白質(zhì)分解代謝,如合成類(lèi)固醇。早期臨床研究表明,生長(zhǎng)激素和氧雄龍可促進(jìn)熱灼傷患者凈正氮平衡,尤其是美國(guó)Shriner兒童醫(yī)院的研究,已經(jīng)確定了氧雄龍輔助治療燒傷的生化和臨床益處,但尚未在兒童膿毒癥中研究類(lèi)似的潛在療效[53]。 2.3.2 雌激素(estrogen) 包括膿毒癥相關(guān)的MODS在內(nèi)的多種危重疾病的描述性研究中,女性的生存優(yōu)勢(shì)值得關(guān)注。Zeng等[54]在最新的一項(xiàng)研究中表明,雌激素調(diào)節(jié)的固有免疫抗體可以保護(hù)女性和新生兒免于因致病性大腸埃希菌血液感染而死亡。雌激素介導(dǎo)與呼吸有關(guān)的基因家族的調(diào)控,包括有氧糖酵解、呼吸效率、ATP的產(chǎn)生、鈣負(fù)荷耐受性、抗氧化防御以及線(xiàn)粒體功能。如果將線(xiàn)粒體功能障礙和廣泛的能量衰竭的概念視為與膿毒癥相關(guān)的MODS的前體,那么雌激素激動(dòng)劑療法似乎值得進(jìn)一步研究。 總之,類(lèi)固醇的所有亞類(lèi)在與膿毒癥相關(guān)MODS的治療方面均具有潛在的效用,但尚未在臨床環(huán)境中進(jìn)行充分的研究。 利益沖突 利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突 專(zhuān)家點(diǎn)評(píng) 劉春峰 膿毒癥是感染引起的失調(diào)的機(jī)體反應(yīng)導(dǎo)致的危及生命的器官功能障礙。膿毒癥研究領(lǐng)域的最大進(jìn)展就是認(rèn)識(shí)到除病原微生物直接造成的機(jī)體損害外,不恰當(dāng)?shù)臋C(jī)體反應(yīng)(反應(yīng)過(guò)度或不足)是導(dǎo)致器官損害的重要因素。因此,多年來(lái)人們一直在針對(duì)機(jī)體反應(yīng)的各個(gè)環(huán)節(jié)進(jìn)行研究,盡管到目前為止多數(shù)試圖通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體反應(yīng)以改善膿毒癥預(yù)后的結(jié)果都不盡如人意(如大劑量激素、抗腫瘤壞死因子、活化蛋白C等),一方面說(shuō)明機(jī)體反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)的復(fù)雜性,另外一方面也說(shuō)明我們離認(rèn)識(shí)疾病的本質(zhì)還有距離。糖皮質(zhì)激素在膿毒癥的應(yīng)用同樣是調(diào)節(jié)機(jī)體反應(yīng)的一個(gè)方面,既是一種替代療法,也有抗炎等其他作用的多重機(jī)制。目前膿毒癥激素的應(yīng)用存在很多爭(zhēng)議,有肯定的證據(jù),也有否定的證據(jù),但能夠逆轉(zhuǎn)休克應(yīng)該是普遍的共識(shí),所以應(yīng)用激素既要發(fā)揮激素潛在的益處,又要盡可能減少不良反應(yīng)的發(fā)生,還要考慮到不同個(gè)體的異質(zhì)性,考慮到哪些患者能夠真正獲益,哪些患者可能起到相反作用,這是我們今后要研究的重要課題。尤其是目前缺少兒童的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),關(guān)于兒童膿毒癥糖皮質(zhì)激素應(yīng)用多是成人研究結(jié)果的推論,兒童尤其需要今后更多的多中心研究來(lái)明確激素的作用。本文的作者都是目前兒科重癥醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的青年骨干,他們分別從糖皮質(zhì)激素在膿毒癥使用的理論依據(jù)、使用時(shí)機(jī)、使用劑量等方面做了系統(tǒng)回顧,并通過(guò)大量循證研究文獻(xiàn)展示了目前相關(guān)指南的依據(jù),對(duì)今后指導(dǎo)兒科醫(yī)師合理使用糖皮質(zhì)激素有重要的指導(dǎo)價(jià)值,也對(duì)今后兒童多中心研究具有重要參考意義。 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