隨著時代的發(fā)展，越來越多的外源性和內(nèi)源性因素致使癌癥的發(fā)生，找到更好/更安全的治療方法變得尤為重要。

50年來，人類治療癌癥主要有三種方式：手術(shù)、放療和化療。隨著靶向抗癌藥物的出現(xiàn)以及生物醫(yī)學的發(fā)展，成千上萬的臨床試驗教會了人們?nèi)绾胃玫貫榛颊咧贫ㄖ委煼桨?。近年來，興起了第四種革命性療法——基于免疫的癌癥療法[1]。

近日，《干細胞轉(zhuǎn)化醫(yī)學》雜志發(fā)表了腫瘤免疫細胞治療相關的綜述，強調(diào)了免疫細胞在癌癥免疫治療中的潛力，并總結(jié)了這一領域的一些臨床現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢。

癌癥的過繼細胞治療(ACT)依賴于識別和產(chǎn)生具有高識別腫瘤活性的抗腫瘤免疫細胞[2]。這種療法的優(yōu)勢在于能在體外培養(yǎng)和激活大量效應細胞，然后選擇特定的抗腫瘤功能。

用通俗的話說，過繼細胞療法就是指從病人體內(nèi)分離出具有活性的免疫細胞，在體外進行改造（或不改造）和擴增后再回輸?shù)讲∪梭w內(nèi)，從而達到治療疾病的目的。過繼細胞療法主要包括TIL、LAK、CIK、DC、NK、TCR-T和CAR-T等。

近年來，大部分臨床焦點集中在自適應T細胞，臨床試驗結(jié)果也證明了嵌合抗原受體T細胞（CAR-T細胞）提高了血液惡性腫瘤患者的緩解率，但也會產(chǎn)生如細胞因子釋放綜合征(CRS)等副作用。

現(xiàn)在有越來越多的證據(jù)表明，先天免疫細胞具有許多適應性免疫的特征，包括抗原特異性、克隆擴增、甚至記憶等特征。

最近的臨床研究重新引起了人們對先天免疫細胞的興趣，認為它們是癌癥免疫治療策略的有力候選者，具有潛在的更安全的治療效果。例如，自然殺傷細胞、細胞因子誘導殺傷細胞和自然殺傷T細胞是癌癥免疫監(jiān)測中關鍵的先天或先天樣效應細胞，它們在先天免疫和適應性免疫之間發(fā)揮作用，對癌癥免疫反應具有更大的影響。

首先來說說很多人都十分熟悉的自然殺傷細胞（NK細胞）。它是先天免疫系統(tǒng)中主要的細胞毒性效應細胞，主要特點是在體外不經(jīng)致敏作用就能溶解腫瘤細胞。它們占循環(huán)淋巴細胞的5%到15%，其細胞毒性和細胞因子分泌的抗腫瘤效應作用取決于細胞表面表達的抑制性和激活性受體的信號平衡。

自體NK細胞移植治療不同的血液病惡性腫瘤和實體腫瘤已被證明是非常安全，不過臨床效益還有提高的空間。NK細胞在過繼治療中使用的主要障礙包括體外生產(chǎn)大量細胞的能力有限以及在體內(nèi)的生命周期短。

NK細胞對抗腫瘤細胞的機制

來源：Challenges of NK cell-based immunotherapy in the new era.[J]. Frontiers of medicine,2018

不過，近年來臨床研究制定了一些方案來克服這些挑戰(zhàn)，以擴大具有強大抗腫瘤功能的NK細胞的數(shù)量，比如使用IL-2/?15等細胞因子激活自體NK細胞，或使用K562-mb15-41BBL等靶細胞，在化療、細胞毒性T細胞或單克隆抗體的聯(lián)合環(huán)境下，充分發(fā)揮其抗腫瘤潛能。

還有研究發(fā)現(xiàn)異基因NK細胞能夠?qū)δ[瘤目標產(chǎn)生更強的效應；后期大量的臨床試驗還嘗試使用同種異體NK細胞、單倍體NK細胞和單倍體同種NK細胞與藥物結(jié)合來治療腫瘤。另一種方法是使用NK細胞系，誘導多能干細胞（iPSC），人胚胎干細胞（hESC）或臍帶血（CB）衍生的NK細胞進行過繼轉(zhuǎn)移。

近年來，NK細胞廣泛使用面臨的阻礙正在不斷被發(fā)現(xiàn)與解決，正在進行的試驗結(jié)果，特別是過繼轉(zhuǎn)移中使用的NK細胞系的臨床結(jié)果，都提示著這種免疫細胞的臨床發(fā)展?jié)摿Α?/p>

圖片來源：DOI: 10.1002/sctm.19-0423

接下來介紹細胞因子誘導的殺傷細胞（CIK）在癌癥治療中的研究概況。這種免疫細胞以非MHC限制的方式溶解多種腫瘤靶標的細胞，它們與NK細胞和T淋巴細胞具有共同的特征。CIK細胞功能增強的原因是其較高的增殖能力和細胞溶解活性。當前，ClinicalTrials.gov上總共注冊了117個使用CIK細胞治療癌癥的臨床試驗。

樹突狀細胞（DC）是重要的抗原呈遞細胞，可捕獲和處理腫瘤抗原，表達共刺激分子并分泌細胞因子以激活適應性和先天性免疫應答，使其成為癌癥免疫療法的理想候選者。臨床上最常用的是DC-CIK結(jié)合化學療法治療癌癥。在接下來的十年中，基于使用CIK細胞并添加其他細胞因子——CAR、免疫檢查點抑制劑或抗體的體外研究，可能會在臨床中看到基于CIK的新型聯(lián)合策略。

最后再來介紹自然殺傷T細胞（NKT）。自然殺傷T細胞是淋巴細胞的異質(zhì)子集，通過共同表達NK細胞譜系標記物和T細胞受體（TCR）來共享NK細胞和T淋巴細胞的特性。在ClinicalTrials.gov上注冊了七項使用iNKT細胞（具有最高水平抗腫瘤活性的NKT細胞）治療癌癥的臨床試驗，未來基于NKT細胞的療法仍然有很大的研究空間。

基于免疫的癌癥療法給人類抗癌帶來巨大希望。過繼細胞治療目前在多種癌癥中取得了不錯的療效，并且隨著它們的完善，有望實現(xiàn)更快的臨床進展。同時，越來越多的研究將這種療法與現(xiàn)有的傳統(tǒng)療法相互結(jié)合，以期取得更大的癌癥治療突破。相信隨著科技的發(fā)展以及創(chuàng)新療法的發(fā)展，在未來幾十年中，癌癥帶來的個人痛苦和醫(yī)療成本將大大減輕。