Cell重磅：“不睡覺也能健康活到老”！科學(xué)家首次找到“熬夜致死”原因

zjshzq 2020-06-13

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關(guān)于“熬夜”，人類研究又有了一個突破性進(jìn)展。

去年，國際頂級期刊Science 發(fā)表了一篇關(guān)于睡眠的重磅研究，研究發(fā)現(xiàn)原來：人類在睡覺時真的會被“洗腦”，研究人員還把全過程拍了下來。研究表明，熬夜、睡眠不足會導(dǎo)致“洗腦”不完全，可能真的會讓你變傻。（點擊查看詳情）

睡眠期間，大腦被'清洗'：紅色是血液，藍(lán)色是腦脊液

真“變傻”了，可能有人會不自知，但隔段時間就聽到的、甚至身邊發(fā)生的熬夜猝死的事件，絲毫沒妨礙“熬夜”成為現(xiàn)代大多人的標(biāo)配。

更別說皮膚粗糙、乏力易怒、神經(jīng)衰弱、黑眼圈、脫發(fā)等等這些我們都能明顯感知到的，熬夜帶來的身體上的顯著變化。

幾十年來，科學(xué)家們一直在研究睡眠剝奪，已經(jīng)有研究表明，睡眠不足會導(dǎo)致心臟病、2型糖尿病、肥胖癥、抑郁癥等許多嚴(yán)重的疾病。但有一個核心問題卻一直沒有解決：

為何不睡覺就一定會早死?

更別說找到很多人夢寐以求的“熬夜不傷身”的方法。

但現(xiàn)在，這個問題有了突破性進(jìn)展。

近日，來自哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)，睡眠不足和過早死亡之間的有一種意想不到的因果關(guān)系，就連他們自己也這一發(fā)現(xiàn)被驚訝到了，這項發(fā)表在國際頂級醫(yī)學(xué)期刊 Cell 上。研究發(fā)現(xiàn)：

原來，問題不在大腦，也不在心臟，而在腸道！腸道才是關(guān)鍵！

準(zhǔn)確的說，是腸道中積累的活性氧分子（ROS）的堆集導(dǎo)致了過早死亡。

利用這一發(fā)現(xiàn)，研究人員通過清除腸道內(nèi)的氧化物（ROS），竟讓實驗動物—果蠅在不睡覺的情況下正常存活直至“壽終正寢”，而且，它們的壽命和對照組正常作息的果蠅幾乎沒有差異！

用研究人員的話說：“它們不僅活著，而且看上去活的還不錯！”

‘They’re alive!’ And not only were they alive, they looked good!”

對此，有網(wǎng)友表示很期待：“我們?nèi)种欢嗟臅r間用來睡覺，如果人類也能不睡覺健康活到老，豈不是相當(dāng)于壽命延長了三分之一？”不管未來能否實現(xiàn)，至少，現(xiàn)在，這項研究已經(jīng)提供了一個新的可能。

一起來看看這個研究。

不睡覺健康活到老？

哈佛學(xué)者發(fā)現(xiàn)“缺覺致死”新機制

研究發(fā)表在6 月 4 日的國際頂級醫(yī)學(xué)期刊《細(xì)胞》（Cell）上，題為：Sleep Loss Can Cause Death through Accumulation of Reactive Oxygen Species in the Gut，在這個果蠅的睡眠剝奪研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)睡眠不足之所以會引發(fā)過早死亡，問題不在大腦，而是因為氧化物（ROS）在腸道內(nèi)的堆積，清除或中和掉果蠅腸道內(nèi)的氧化物后，即使一直不睡覺，也可以健康的活到老，壽命和正常作息的果蠅一樣長。實驗人員在隨后的小鼠實驗中，也發(fā)現(xiàn)了同樣的結(jié)果。

論文通訊作者，哈佛神經(jīng)生物學(xué)助理教授Dragana Rogulia表示，這項研究為全面理解睡眠不足的帶來的影響開辟了新的研究方向，而這，也將有助于我們在未來的某一天，找到抵消睡眠不足對人類的傷害的新方法?！?/span>

哈佛大學(xué)布拉瓦特尼克研究所（Blavatnik Institute）的神經(jīng)生物學(xué)助理教授 Dragana Rogulja。圖片來源：Anna Olivella | Quantamagazine

一個困擾了科學(xué)家們幾十年的核心問題

對于已知的所有動物來說，睡眠幾乎都是維持生命的必需品。

在人類有記錄的實驗中，早在1894 年，俄國生物化學(xué)家 Maria Mikhailovna Manaseina就用10 只幼犬進(jìn)行完全睡眠剝奪實驗。她和助手讓它們一天 24 小時不停運動，5 天后，這些幼犬全部死亡。

1983 年，來自芝加哥的睡眠研究員Allan Rechtschaffen學(xué)者通過對大鼠的實驗研究，首次證實：長期的睡眠剝奪會不可避免地造成動物死亡。

但幾十年來，有一個核心問題卻始終沒有解決：為何不睡覺就一定會早死?

研究表明，睡眠是由神經(jīng)元產(chǎn)生的，而大腦則是控制我們睡眠的主要器官。睡眠領(lǐng)域的科學(xué)家們似乎都有一種強烈的感覺：這些答案一定在大腦中。

所以，幾十年來，絕大多數(shù)關(guān)于睡眠研究的基本都集中在大腦和認(rèn)知障礙等方面。哈佛醫(yī)學(xué)院著名睡眠研究專家John Allan Hobson，發(fā)表在2005年的Nature上的一篇題為“Sleep is of the brain, by the brain and for the brain”的研究可以說非常有代表性，很少有研究人員會在新陳代謝或其他方向上去研究。

但是，研究了幾十年，卻沒有找到一個有用的線索。

大腦不是關(guān)鍵，腸道才是

這讓本文的論文通訊作者，哈佛神經(jīng)生物學(xué)助理教授Dragana Rogulia懷疑：睡眠缺失導(dǎo)致死亡的原因可能不在大腦，而是“一切皆有可能”。

為了找到問題的根源，Dragana Rogulia和團(tuán)隊選擇了在果蠅身上進(jìn)行一系列實驗來一探究竟。

為何選擇果蠅而不是小鼠或?qū)嶒炂渌麆游?？研究團(tuán)隊表示：一是因為果蠅有許多與人類同源的調(diào)節(jié)睡眠的基因，近十年已成為睡眠研究領(lǐng)域的主要模式動物，二是因為果蠅的生命周期較短，非常有利于實驗觀察，在實驗室中保存的成本也不高。

但讓果蠅一直保持清醒狀態(tài)不睡眠也不是一件容易的事情，因為果蠅在翅膀振動的過程中也可以入睡，所以物理震動并不能阻止果蠅入睡。

因此研究小組對果蠅進(jìn)行了基因改造，使其在具有睡眠抑制功能的神經(jīng)元中表達(dá)一種對熱敏感的蛋白質(zhì)，當(dāng)把果蠅安置在 29℃ 的環(huán)境中時，這種蛋白質(zhì)就會被激活，可以一直保持神經(jīng)元的活躍，從而抑制果蠅的睡眠。

實驗發(fā)現(xiàn)：被剝奪睡眠的果蠅組在第10天左右，死亡率開始急劇上升。到第20天時，就“全滅”了。

而在這樣的環(huán)境中，作為對照組的正常作息的果蠅最多可以存活40天。

因為第 10 天是死亡率明顯上升的一個重要節(jié)點，因此研究人員開始比對第 10 天和之前的日子里果蠅細(xì)胞受損的標(biāo)記物。

他們發(fā)現(xiàn)，睡眠不足的果蠅和對照組果蠅相比，包括大腦、心臟在內(nèi)的大部分身體組織都沒有明顯變化。只有一個地方出現(xiàn)明顯區(qū)別：那就是腸道。

他們在睡眠不足的果蠅腸道中發(fā)現(xiàn)了大量的氧化物（ROS）堆積。

ROS在正常睡眠（上排）和睡眠剝奪（下排）的果蠅的各器官組織中的堆積情況

ROS是生物有氧代謝過程中的一種副產(chǎn)物，包括氧離子、過氧化物和含氧自由基等，具有高反應(yīng)活性。他們會大量破壞DNA和細(xì)胞內(nèi)的其他成分，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

同時，研究還發(fā)現(xiàn)，氧化物的堆積和果蠅死亡率成正比，同樣在第 10 天左右到達(dá)峰值，而且停止睡眠剝奪后，果蠅腸道內(nèi)的活性氧化物水平也會降低，壽命也會恢復(fù)正常。

睡眠剝奪的果蠅第1、7、10天腸道ROS水平逐漸增加（上方）；對照組恢復(fù)睡眠的果蠅第5、10、15天腸道ROS水平逐漸降低（下方）

也就是說，是持續(xù)的睡眠不足導(dǎo)致了果蠅腸道中ROS累積。

有趣的是：如果讓睡眠控制組的果蠅在睡眠剝奪第10天后正常入睡，它們就會恢復(fù)原樣，并且存活時間與對照組一樣長。但是，如果在之后五到十天后再次剝奪睡眠，他們就會死亡。它們需要在正常睡眠整整15天后，才能再次被剝奪睡眠而不會立即死亡。

同樣的結(jié)果，也出現(xiàn)在小鼠實驗中：

研究小組通過使用溫和、持續(xù)的機械刺激，使小鼠保持長達(dá) 5 天的清醒狀態(tài)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，睡眠剝奪的小鼠的腸道活性氧水平升高（小腸更明顯），而在其他器官中則沒有，這和在果蠅中觀察到的結(jié)果一致。

這也進(jìn)一步證明了只有持續(xù)睡眠剝奪的動物腸道內(nèi)才會積累活性氧化物，進(jìn)而誘導(dǎo)死亡。

中和氧化物ROS

可讓果蠅“不睡覺健康活到老”，但不能延壽

但ROS究竟在致死過程中扮演了什么樣的角色？是因果關(guān)系嗎？如果清除或中和這些氧化物，是否可以延長壽命呢？

為此，研究人員找到了11 種抗氧化物，這些化合物不僅都能中和活性氧化物，而且也可以作為果蠅食品補充劑適用，例如褪黑素、NAD（煙酰胺腺嘌呤二核苷酸）等。通過給果蠅補充這些抗氧化物，研究人員發(fā)現(xiàn)：