近兩年基于特定基因背景的Biomarker而非發(fā)病部位的泛癌種藥物因其不分年齡，不分癌種，不限分期，有效率超高的特性開啟了腫瘤治療的新篇章，目前，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)了四款不限癌種的抗癌藥：

2017年5月，Keytruda成為全球首個不區(qū)分腫瘤來源的免疫藥物；

2018年11月，Vitrakvi獲批上市，成為全球首款不限癌種的廣譜靶向藥，用于NTRK融合的實體瘤患者；

2019年8月，Rozlytrek獲批上市，成為全球第三款不區(qū)分腫瘤來源的廣譜抗癌藥；

2020年5月，傳奇抗癌藥LOXO-292加速獲批上市，用于治療晚期RET融合陽性非小細(xì)胞肺癌、RET突變型甲狀腺髓樣癌（MTC）和RET融合陽性甲狀腺癌三大癌種。

這四款新療法的獲批，由于驚艷的臨床數(shù)據(jù)讓廣譜抗癌藥在病友圈聲名鵲起！

這兩天，又一款廣譜抗癌藥Repotrectinib（代號為TPX-0005，中文譯音：瑞波替尼）在癌友圈中刷屏了，因為這款新藥不僅對于特定突變的ROS1陽性患者，客觀緩解率達(dá)到了86%，超越了恩曲替尼，創(chuàng)下了廣譜抗癌藥的新記錄！并且這款新一代的ROS1，pan-TRK和ALK多靶點抑制劑能夠克服幾乎所有的ROS1，NTRK1-3和ALK抑制劑產(chǎn)生的耐藥問題，因此，對于ROS1，NTRK1–3或ALK重排的患者已經(jīng)接受過靶向治療產(chǎn)生耐藥后，Repotrectinib將是一種有效的治療新選擇。

初識Repotrectinib（代號為TPX-0005）

Repotrectinib(瑞波替尼，代號TPX-0005)是美國TP Therapeutics公司研發(fā)的第二代ALK/ROS1/TRK抑制劑，也是新一代的廣譜抗癌藥，臨床證實其效力比克唑替尼高90倍。

這款全新一代的ROS1，pan-TRK和ALK抑制劑，是一種經(jīng)過特殊設(shè)計的低分子量大環(huán)TKI，具有高度選擇性，對ROS1，TRKA-C和ALK具有很高的效力。最重要的是，repotrectinib 能夠克服臨床中出現(xiàn)的所有已知ALK,ROS1和NTRK耐藥問題。

它長這個樣子：

▲Repotrectinib的分子結(jié)構(gòu)式

實際上，對于具有ALK，ROS1或NTRK1–3重排的患者來說，近年來上市的多款靶向藥物如克唑替尼，布加替尼，勞拉替尼，恩曲替尼，拉羅替尼已經(jīng)讓生存期顯著延長，但是靶向藥無法避免的問題就是出現(xiàn)耐藥，出現(xiàn)新的突變，比如，在ALK重排的患者中使用艾樂替尼和色瑞替尼治療后，大約三分之一的患者出現(xiàn)ALK G1202R。在ROS1融合的患者中，接受克唑替尼治療后三分之一的患者出現(xiàn)現(xiàn)ROS1 G2032R，還有5%的患者會出現(xiàn)ROS1 D2033N。對于NTRK融合的患者接受恩曲替尼治療后可能出現(xiàn)新的TRKA G595R和TRKC G623R變異。臨床上沒有很好的治療方案。repotrectinib的出現(xiàn)讓這部分耐藥的患者重拾希望！

Repotrectinib創(chuàng)下客觀緩解率86%最高紀(jì)錄！

Repotrectinib(普羅替尼，代號TPX-0005)在體外和體內(nèi)的臨床試驗證實，其效力比克唑替尼高90倍。這款藥物目前正在進(jìn)行的臨床研究代號為TRIDENT-1。

第一階段臨床試驗

在截止至2019年7月22日的第一階段數(shù)據(jù)顯示，未接受過TKI治療的ROS1陽性患者的客觀緩解率高達(dá)91%。

首次人體I / II期臨床試驗的早期結(jié)果證實：11例可評估的ROS1陽性NSCLC 患者的總體緩解率為82％，每日160mg或更高劑量人群緩解率為83％。

令人興奮的是，顱內(nèi)反應(yīng)率為100％，臨床受益率為100％。超越目前所有的靶向藥。

有趣的是，先前接受克唑替尼治療的5名患者再使用repotrectinib治療，腫瘤均消退。

第二階段臨床試驗

近日最新的2期研究TRIDENT-1的中期數(shù)據(jù)公布，客觀緩解率高達(dá)86%！基于此，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）有望加快對Repotrectinib的審批上市。下面我們一起來看看這項研究的驚艷數(shù)據(jù)。

此次公布的是截至2020年7月10日第二階段最新的中期數(shù)據(jù)，結(jié)果表明：

初治ROS1陽性非小細(xì)胞肺癌患者，客觀緩解率達(dá)到86%；

經(jīng)過TKI及化療的非小細(xì)胞肺癌患者，客觀緩解率達(dá)到40%；

經(jīng)過TKI但未接受化療的ROS1陽性非小細(xì)胞肺癌患者，客觀緩解率達(dá)到67%；

NTRK陽性TKI經(jīng)治的晚期實體腫瘤患者，客觀緩解率達(dá)到50%。

這項數(shù)據(jù)非常振奮人心，也使Repotrectinib有潛力成為ROS1或NTRK陽性腫瘤患者的同類最佳治療方案，包括TKI初治和TKI經(jīng)治患者。

廣譜抗癌新星對多種癌癥有效！

目前Repotrectinib在ROS1、NTRK和ALK陽性的各類實體瘤中顯示出強(qiáng)大的抗癌活性。我們來看下文獻(xiàn)中公布的成功案例：

晚期非小細(xì)胞肺癌初治

69歲的M女士在確診為非小細(xì)胞肺癌后出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移和多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移，經(jīng)過基因檢測后發(fā)現(xiàn)存在CD74-ROS1重排，于是M女士參加了I期repotrectinib試驗，在每天接受一次40 mg repotrectinib治療后15個月，腫瘤已經(jīng)縮小了80%?。≒R（-80％）），截至文獻(xiàn)發(fā)表時，M女士已經(jīng)持續(xù)緩解20月。

非小細(xì)胞肺癌克唑替尼耐藥

一位ROS1 患者在克唑替尼治療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)，復(fù)查時發(fā)現(xiàn)腦部有多個無明顯癥狀的腦轉(zhuǎn)移病灶，于是開始接受每天40–240 mg repotrectinib治療，在16個月時，腫瘤縮小了40%（PR（?40％））。

不管是初治還是經(jīng)治，這兩位為患者的持續(xù)緩解時間都超過了15個月。

晚期肺癌完全緩解

49歲的W女士在2012年確診為ROS1融合IV期NSCLC，接受克唑替尼治療5年出現(xiàn)耐藥，2016年檢測發(fā)現(xiàn)一種新的突變，ROS1G2032R，于是開始接受保底藥物勞拉替尼的治療，僅4個月就出現(xiàn)耐藥，臨床上沒有適合的治療方案，W女士參加了repotrectinib的臨床試驗，在用藥第二周出現(xiàn)部分緩解，第六周100%的腫瘤全部消退，截至文獻(xiàn)發(fā)表時仍在接受治療。

NTRK融合分泌性唾液腺癌

44歲的C先生于2012年10月出現(xiàn)腮腺腫塊，手術(shù)后病理確診為分泌性唾液腺癌（MASC），2015年腫瘤復(fù)發(fā)，基因檢測發(fā)現(xiàn)ETV6-NTRK3重排，于是C先生入組了恩曲替尼的臨床試驗，半年的部分緩解后出現(xiàn)了耐藥，于是又參加了repotrectinib（每天一次40 mg）的I期試驗中。在給藥的最初幾天內(nèi)，對repotrectinib的反應(yīng)迅速而顯著，治療8周后出現(xiàn)部分緩解（PR），多個病灶縮小，包括右臉頰，頸淋巴結(jié)，胸壁結(jié)節(jié)以及肺和胸膜結(jié)節(jié)，腫瘤縮小了82％。截至文獻(xiàn)發(fā)表時患者仍在接受治療已經(jīng)17個月以上。

NTRK融合甲狀腺癌

68歲的A女士2017年確診為NTRK融合晚期甲狀腺癌，接受全身化療后，2019年2月開始160 mg QD的劑量使用repotrectinib，第6周腫瘤縮小68％。

ROS1融合非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移

41歲的N女士確診為CD74–ROS1重排非小細(xì)胞肺癌。2016年6月開始使用克唑替尼治療，一年后病情出現(xiàn)進(jìn)展，基因檢測后發(fā)現(xiàn)CD74–ROS1和新的ROS1 G2032R 變異。N女士參加了repotrectinib試驗，接受治療后腫瘤縮小36.6％，反應(yīng)持續(xù)時間為7.4個月。

案例還有很多我們就不一一介紹了，感興趣的病友可以咨詢?nèi)蚰[瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部。

國內(nèi)患者如何接受治療？

總結(jié)一下，這個靶向藥不僅療效顯著，還是廣譜抗癌藥物，對很多不同腫瘤都有效，并且能夠解決臨床多種靶點的耐藥問題，這也這個藥品這么吸引眼球的原因，相信將是下一款C位廣譜抗癌新星。目前這款藥物在全球范圍內(nèi)進(jìn)行臨床研究，美國，意大利，韓國，中國香港等地知名的癌癥中心正在招募患者，想了解詳情的患者可以咨詢?nèi)蚰[瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部。

需要提醒大家的是，即使是標(biāo)準(zhǔn)治療方案失敗，也可以嘗試進(jìn)行基因檢測，一旦存在ALK,ROS1，NTRK1、NTRK2或者NTRK3基因融合，就可以嘗試這些特效的廣譜抗癌藥。做過基因檢測的病友，可以將報告發(fā)送至全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部申請，我們的專家將為您全面分析檢測報告，匹配能夠入組的臨床試驗，以及有無新藥可以使用。

1.請將基因檢測報告，診斷報告電子版或拍照發(fā)送至doctor.huang@globecancer.com,郵件中留下聯(lián)系方式，醫(yī)學(xué)部收到報告分析完畢后一個工作日內(nèi)電話聯(lián)系。

目前已經(jīng)上市的多款廣譜抗癌藥：拉羅替尼，恩曲替尼，LOXO-292等仍在國內(nèi)的招募仍在進(jìn)行，由國內(nèi)腫瘤領(lǐng)域權(quán)威的幾家醫(yī)院率先開展。以前這些美國研發(fā)上市的抗癌新藥對于國內(nèi)的患者來說遙不可及，近兩年隨著國家的重視，加快了各類抗癌藥物研發(fā)上市的審批速度，讓更多國外的新藥好藥，也能造福國內(nèi)的癌癥患者。希望這款藥物能盡快在國內(nèi)完成臨床試驗，順利上市，造?；颊?。