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新陳代謝 (metabolism) 作為生命活動(dòng)最基本的特征，一方面可以通過合成能量及生物大分子物質(zhì)直接滿足個(gè)體生長發(fā)育的物質(zhì)需求；另一方面，越來越多的研究陸續(xù)表明，代謝過程中積累的代謝物 (metabolites)，如乳酸、琥珀酸、輔酶A、氨基酸等物質(zhì)，還能通過蛋白質(zhì)翻譯后修飾 (protein translational modifications, PTMs) 調(diào)控細(xì)胞生長相關(guān)信號(hào)通路，影響生長發(fā)育過程。
2020年7月20日，腫瘤及代謝疾病信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)領(lǐng)域著名學(xué)者，德國海德堡大學(xué)及德國癌癥研究中心教授Aurelio A. Teleman及其兩位博士研究生Gianluca Figlia、Philipp Willnow，共同在發(fā)育生物學(xué)領(lǐng)域著名期刊Development Cell (IF=10.092) 上發(fā)表題為“Metabolites Regulate Cell Signaling and Growth via Covalent Modification of Proteins”的前瞻性文章 (perspective) [1]，討論了代謝物如何通過PTMs調(diào)節(jié)細(xì)胞生長相關(guān)信號(hào)通路。同時(shí)，文章也為細(xì)胞代謝調(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào)、轉(zhuǎn)錄及生長提供了許多直接證據(jù)。 
雖然大多數(shù)代謝物結(jié)合氨基酸形成PTMs的過程都需特定的酶催化，但在特殊情況下，一些代謝物也可以通過非酶促反應(yīng)修飾蛋白質(zhì)。例如，乙酰輔酶A (acetyl-CoA) 的乙酰基通常需要乙酰基轉(zhuǎn)移酶 (lysineacetyl transferases, KATs)，如GNATs、MYST或p300/CBP [2]，才可以與賴氨酸結(jié)合形成賴氨酸乙酰化 (lysine acetylation, Kac)。然而，值得注意的是，在線粒體中至今雖未檢測(cè)到任何一種KATs，線粒體蛋白仍能發(fā)生Kac。這可能是因?yàn)樵诰€粒體酸性環(huán)境下，賴氨酸易與acetyl-CoA硫酯鍵 (thioesterbond) 發(fā)生親核加成反應(yīng)（非酶促反應(yīng)）。與修飾過程不同的是，代謝物修飾蛋白質(zhì)則必須依賴酶功能，其中，HDACs和SIRT是負(fù)責(zé)去乙?；饔玫拿?strong>[2]。實(shí)際上，無論是乙?；D(zhuǎn)移酶亦或是去乙?；?，都能調(diào)控除乙?；揎椫獾腜TMs。最新研究表明，常見的KATs，p300，同時(shí)肩負(fù)賴氨酸乳酸化 (lysine lactylation, Kla) [2]及賴氨酸巴豆?；?/strong> (lysine crotonylation, Kcr) [3]修飾任務(wù)；SIRT也被報(bào)道在去琥珀?；叭ケ；揎椫邪l(fā)揮功能。
02 PTMs影響蛋白質(zhì)功能的機(jī)制在經(jīng)代謝物修飾后，蛋白質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)特性發(fā)生改變，繼而通過影響蛋白質(zhì)的定位、構(gòu)象、穩(wěn)定性、原有修飾類型以及蛋白質(zhì)互作（圖1），調(diào)控蛋白質(zhì)自身功能。舉例來說，在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜、高爾基體膜以及質(zhì)膜等多種膜結(jié)構(gòu)中，半胱氨酸的棕櫚?；?/strong>修飾 (palmitoylation) 可以通過增強(qiáng)膜與可溶性蛋白的親和性，調(diào)控蛋白質(zhì)定位及功能。此外，半胱氨酸還對(duì)細(xì)胞氧化還原狀態(tài)十分敏感，極易發(fā)生不可逆氧化，使得蛋白質(zhì)二級(jí)空間結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，干擾蛋白功能；而輔酶A和谷胱甘肽則可以與半胱氨酸可逆性地形成二硫鍵 (disulfide bond)，防止氧化反應(yīng)的發(fā)生，起到穩(wěn)定蛋白質(zhì)功能的作用。圖1 PTMs調(diào)控蛋白質(zhì)功能的常見方式03 PTMs調(diào)控生長發(fā)育相關(guān)信號(hào)通路哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶點(diǎn) (mammalian target of rapamycin, mTOR) 是一種重要的絲氨酸-蘇氨酸 (Ser/Thr) 蛋白激酶，含有兩種復(fù)合體mTORC1和mTORC2，在調(diào)控細(xì)胞生長、增殖和存活過程中發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，mTORC1催化亞基 (mTOR) 的1218位賴氨酸 (K1218) 發(fā)生丙二?；?/strong>（malonylation）修飾后，可以降低mTORC1活性及下游目標(biāo)蛋白質(zhì)磷酸化水平，從而抑制血管上皮細(xì)胞的分化，最終抑制血管生長。Hippo信號(hào)通路是調(diào)控細(xì)胞增殖的另一重要信號(hào)通路。Hippo信號(hào)主要的效應(yīng)分子YAP/TAZ，在發(fā)生磷酸化后，可與細(xì)胞漿中的14-3-3蛋白相互作用形成復(fù)合物，從而抑制YAP/TAZ入核進(jìn)行轉(zhuǎn)錄激活，最終抑制細(xì)胞增殖。而當(dāng)YAP的109位絲氨酸 (S109) 發(fā)生O-連β-N-乙酰氨基葡萄糖 (O-linked β-N-acetylglucosamine, O-GlcNAc)糖基化修飾后，YAP則無法被磷酸化，從而進(jìn)入細(xì)胞核啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄促進(jìn)細(xì)胞增殖。細(xì)胞自噬 (autography) 是細(xì)胞的一種“自食”過程，它將細(xì)胞內(nèi)功能異常的蛋白質(zhì)、細(xì)胞器等物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)至溶酶體降解，為細(xì)胞生長提供必須原料，對(duì)維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)具有重要意義。值得注意的是，細(xì)胞自噬時(shí)刻受乙?；?/strong>修飾水平影響：研究顯示，饑餓狀態(tài)時(shí)，acetyl-CoA含量降低，可激活細(xì)胞自噬；當(dāng)利用基因/藥理學(xué)手段提高acetyl-CoA含量后，細(xì)胞自噬則無法在饑餓狀態(tài)下發(fā)生。不僅如此，組蛋白乙酰化還可以通過表觀遺傳學(xué)的方式調(diào)控自噬過程。圖2 受PTMs影響的主要細(xì)胞生長相關(guān)信號(hào)通路近些年來，得益于高精質(zhì)譜技術(shù)，蛋白質(zhì)修飾組學(xué)領(lǐng)域取得了諸多令人矚目的成就，尤其是多種代謝（廢）物對(duì)蛋白質(zhì)修飾作用的揭示，在很大程度上重塑了人們對(duì)生物微觀調(diào)控復(fù)雜性的認(rèn)知。例如，長久以來，乳酸都被視作無氧條件下細(xì)胞呼吸代謝產(chǎn)生的“廢物”。但2019年10月，芝加哥大學(xué)趙英明教授團(tuán)隊(duì)在Nature發(fā)文，首次發(fā)現(xiàn)乳酸能夠作為前體物質(zhì)導(dǎo)致組蛋白賴氨酸發(fā)生乳酸化修飾，并參與細(xì)菌感染的M1巨噬細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)調(diào)控（Nature重大突破：全新組蛋白乳酸化修飾調(diào)控癌癥和炎癥等疾病）。景杰生物作為蛋白質(zhì)修飾組學(xué)領(lǐng)軍企業(yè)，提供乳酸化、巴豆?；?、琥珀?；榷喾N新型蛋白質(zhì)修飾檢測(cè)服務(wù)及相關(guān)抗體?？煞e極助力科研工作者探索更多生命奧秘！ 1. Figlia G., Willnow P., Teleman A. A., 2020. Metabolites Regulate Cell Signaling and Growth via Covalent Modification of Proteins. Dev Cell.2. Di Zhang, et al., 2019. Metabolic regulation of gene expression by histone lactylation. Nature.3. Ziqiang Wang, et al., 2019. NEAT1 regulates neuroglial cell mediating Aβ clearance via the epigenetic regulation of endocytosis?related genes expression. Cellular and Molecular Life Sciences.
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