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替雷利珠單抗是目前唯一一個(gè)對(duì)Fc段進(jìn)行了特殊基因工程改造的PD-1單抗，也是目前全球第二個(gè)、國(guó)內(nèi)第一個(gè)全面獲得一線鱗狀及非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）III期注冊(cè)臨床研究成功的PD-1抗體，同時(shí)在小細(xì)胞肺癌（SCLC）領(lǐng)域的研究也取得了初步成效，顯示出良好的應(yīng)用前景。本期將分享2例替雷利珠單抗治療晚期鱗狀NSCLC及SCLC患者的診療經(jīng)過(guò)和治療思路。 病例一：鱗狀NSCLC 井緒泉 山東省腫瘤醫(yī)院 特需二病區(qū)主治醫(yī)師、腫瘤學(xué)博士 中國(guó)醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)腫瘤放射治療專業(yè)委員會(huì)委員 山東省抗癌協(xié)會(huì)腫瘤免疫與腫瘤免疫治療分會(huì)委員 一般資料：患者男性，62歲。 主訴：頸部腫大1月，加重1周。 現(xiàn)病史：患者于2020年5月觸及雙側(cè)鎖骨上區(qū)腫物，約鴿子蛋大小，無(wú)疼痛、發(fā)熱，未行特殊處理。后自覺(jué)腫物明顯增大，頸部脹滿感，同時(shí)出現(xiàn)進(jìn)食梗阻癥狀，于外院就診提示惡性腫瘤可能，于2020年6月3日行縱隔占位穿刺活檢，病理提示鱗狀細(xì)胞癌。患者為求進(jìn)一步診治，2020年6月4日就診于我院。 既往史：有慢性支氣管炎、支氣管擴(kuò)張病史；否認(rèn)慢性病史；否認(rèn)吸煙飲酒史。 查體：雙側(cè)鎖骨上區(qū)腫物，最大直徑約1.5 cm，質(zhì)硬，活動(dòng)度差，無(wú)壓痛。余查體未見(jiàn)明顯異常。 ECOG PS評(píng)分：0-1分。 KPS評(píng)分：90分。 胸部CT（2020-03-03）：左肺靶病灶直徑59 mm，縱隔3、7區(qū)及雙側(cè)肺門淋巴結(jié)病灶直徑20 mm（圖1）。 PET-CT（2020-06-07）：1.雙下頸部、雙側(cè)鎖骨上、縱隔、左肺門、右側(cè)內(nèi)乳區(qū)、膈腳后、腹膜后、腹腔多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移伴高代謝，考慮左肺癌來(lái)源；左肺結(jié)節(jié)伴高代謝，考慮轉(zhuǎn)移。2.右肺片狀密度增高灶，局部伴略高代謝，首先考慮炎癥；雙肺肺氣腫。 縱隔穿刺活檢（2020-06-03）：（縱隔）低分化癌，較符合鱗狀細(xì)胞癌。免疫組化：CK5/6小灶+，P63部分+，CK7 (-)，TTF (-)，CD5 (-)，Ki-67陽(yáng)性率70%。 顱腦MRI（2020-06-09）：增強(qiáng)掃描未見(jiàn)異常。 診斷：1. 左肺中心性鱗癌（cT4N3M1c，IVb期），伴多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；2.慢性支氣管炎、支氣管擴(kuò)張。 圖1：2020年6月7日，治療前PET-CT
療效評(píng)價(jià)：PR。 圖2：2020年7月24日，聯(lián)合治療2周期后胸部CT 本例患者為左肺中心性鱗癌（cT4N3M1c，IVb期），伴多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、左肺轉(zhuǎn)移。經(jīng)替雷利珠單抗聯(lián)合化療治療，2個(gè)周期后左肺病灶和多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病灶直徑均明顯縮小，療效評(píng)價(jià)達(dá)到PR。患者目前已聯(lián)合用藥4周期，療效持續(xù)PR，PFS近3個(gè)月，病情平穩(wěn)，治療過(guò)程中未出現(xiàn)明顯消化道反應(yīng)及骨髓抑制，安全性良好。 病例二：SCLC 一般資料：患者男性，46歲。 主訴：刺激性干咳10余天，頭暈7天。 現(xiàn)病史：患者于2020年1月25日因“刺激性干咳10余天，頭暈7天”就診于外院，行胸部CT檢查提示“左肺門占位性病變”，頭顱CT檢查提示“小腦區(qū)囊性灶”，患者為求進(jìn)一步治療就診于我院。 既往史：有高血壓病史、心動(dòng)過(guò)緩病史，具體不詳；否認(rèn)其他慢性病史；否認(rèn)吸煙史，偶爾飲酒。 查體：雙側(cè)鎖骨上未觸及腫大淋巴結(jié)。雙肺呼吸音清，未聞及干濕羅音，心臟聽(tīng)診未及明顯異常。余查體未見(jiàn)明顯異常。 ECOG PS評(píng)分：1-2分。 胸部CT（我院）：1.左中心型肺癌并左肺門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；2.考慮左肺纖維灶。 頭頸MRI（我院）：1.結(jié)合病史，腦多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤；2.篩竇炎。 支氣管鏡/纖維支氣管鏡檢：左肺粘膜腫脹。 細(xì)胞學(xué)氣管鏡刷檢涂片：查到癌細(xì)胞（考慮小細(xì)胞型）。 左肺穿刺活檢：（左肺）結(jié)合免疫組化，符合小細(xì)胞癌。免疫組化：CKpan (+)、syn (+)，CgA (+)、CK56 (+)、CK7 (+)、TTF-1 (+)、CK5/6 (-)、P40 (-)、Ki-67 90%。 診斷：1. 左肺上葉小細(xì)胞癌（廣泛期，cT3N1M1，IV期），左肺門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、多發(fā)腦轉(zhuǎn)移；2.右肺上葉結(jié)節(jié)；3. 高血壓?。?級(jí)，極高危）；4. 竇性心動(dòng)過(guò)緩。 圖3：2020年1月30日，治療前胸部CT 圖4：2020年1月30日，治療前頭顱MRI
（1）治療2周期 療效評(píng)價(jià)：PR。 圖5：2020年2月6日至3月6日，行全腦放療 圖6：2020年3月20日，聯(lián)合治療2周期后胸部CT （3）治療4周期 療效評(píng)價(jià)：持續(xù)PR。 圖8：2020年5月4日，聯(lián)合治療4周期后胸部CT （3）治療6周期 PET-CT：無(wú)高代謝區(qū)。 療效評(píng)價(jià)：CR。 圖10：2020年6月22日，聯(lián)合治療6周期后PET-CT 本例患者為“左肺上葉小細(xì)胞癌（廣泛期，cT3N1M1，IV期），伴左肺門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、多發(fā)腦轉(zhuǎn)移”，考慮予以免疫聯(lián)合化療。為明確并監(jiān)測(cè)患者可能出現(xiàn)的毒副反應(yīng)，先予以患者1周期EP方案化療，同時(shí)予以全腦放療1個(gè)月?；颊呶闯霈F(xiàn)明顯不良反應(yīng)，予以患者加用替雷利珠單抗免疫治療2周期，療效評(píng)價(jià)即達(dá)到PR，治療6周期后療效達(dá)到CR。隨訪至今PFS已超過(guò)7個(gè)月，療效持續(xù)CR，安全性良好，患者可以耐受。 朱慧 教授 山東省腫瘤醫(yī)院 山東大學(xué)臨床副教授 山東大學(xué)、濟(jì)南大學(xué)腫瘤學(xué)碩士研究生導(dǎo)師 美國(guó)斯坦福大學(xué)腫瘤中心訪問(wèn)學(xué)者（國(guó)家公派） 山東省腫瘤醫(yī)院首屆“十百千人才” 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)放療專業(yè)委員會(huì)肺癌學(xué)組委員 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)放療專業(yè)委員會(huì)青年副主任委員 中國(guó)老年醫(yī)學(xué)會(huì)放療專業(yè)委員會(huì)常務(wù)委員 山東省抗癌協(xié)會(huì)放療專業(yè)委員會(huì)常委、青年副主任委員 山東省醫(yī)師協(xié)會(huì)放療專業(yè)委員會(huì)住培委副主任委員 山東省醫(yī)學(xué)會(huì)肺癌多學(xué)科聯(lián)合委員會(huì)委員 腫瘤的治療已經(jīng)進(jìn)入精準(zhǔn)治療時(shí)代，對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性的肺腺癌，靶向治療取得了非常大的成果。但對(duì)于病例一患者，由于鱗狀NSCLC一直沒(méi)有找到明確的驅(qū)動(dòng)基因，治療仍然停滯于化療時(shí)代，一線治療的中位生存期均不足1年[1-7]，鱗狀NSCLC在近20年來(lái)生存獲益提高相當(dāng)有限。 同樣，對(duì)于病例二患者，廣泛期小細(xì)胞肺癌（SCLC）在近30年來(lái)也只能依賴含鉑化療方案，OS僅為10～12個(gè)月，且目前已開展的分子靶向單藥或聯(lián)合化療或聯(lián)合抗血管生成藥物在SCLC治療領(lǐng)域的研究中，均未證實(shí)明確的生存獲益，難以滿足患者生存需求[8]。此外，SCLC因其侵襲力強(qiáng)、瘤體倍增時(shí)間短、早期即可發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，而成為惡性程度最高的肺癌類型。約有15％的患者在確診時(shí)已存在腦轉(zhuǎn)移，這類患者中位生存期僅為4～6個(gè)月[9-11]，預(yù)后極差。 在鱗狀NSCLC領(lǐng)域，KEYNOTE 407研究[12]開啟了一線鱗癌免疫聯(lián)合治療的新時(shí)代，但該研究納入的中國(guó)患者較少，盡管后續(xù)進(jìn)行了中國(guó)人群擴(kuò)展研究，但也僅納入了125例中國(guó)鱗癌患者，且其中接受免疫聯(lián)合化療方案的患者僅65例，仍不足以滿足我國(guó)一線免疫聯(lián)合治療的大樣本量的三期臨床研究需求。隨著后續(xù)多項(xiàng)研究的失敗，一線鱗狀NSCLC患者再次陷入治療選擇上的困難。 一項(xiàng)替雷利珠單抗聯(lián)合化療一線治療肺癌的多隊(duì)列II期RATIONALE 206研究顯示[13]，鱗癌隊(duì)列治療ORR可達(dá)80%，DCR達(dá)到93.3%，體現(xiàn)出良好的治療前景。隨后，今年ASCO上公布的、針對(duì)中國(guó)人群的大型III期RATIONALE 307研究顯示[14]，對(duì)比傳統(tǒng)化療方案，替雷利珠單抗聯(lián)合紫杉醇/白蛋白紫杉醇+卡鉑方案能夠顯著提升患者無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（7.6個(gè)月 vs 5.5個(gè)月）、提高患者的客觀緩解率（ORR）（74.8% / 72.5% vs 49.6%）、改善患者的持續(xù)緩解時(shí)間（DOR）（8.6 / 8.2個(gè)月 vs 4.2個(gè)月）。病例一鱗狀NSCLC患者經(jīng)替雷利珠單抗治療，起效快速，獲得持續(xù)PR，安全性良好。 在SCLC領(lǐng)域，有研究提示免疫聯(lián)合化療一線治療廣泛期SCLC，相比單純化療OS顯著延長(zhǎng)近3個(gè)月，且一年后仍有23%的患者持續(xù)緩解[15]。此外，另一項(xiàng)全球多中心研究也顯示[16]，聯(lián)合治療方案的中位OS（12.3 vs 10.3個(gè)月）和中位PFS（5.2 vs 4.3個(gè)月）明顯延長(zhǎng)，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低23%，提示化療藥物與免疫治療藥物可能具有協(xié)同抗腫瘤作用。 一項(xiàng)替雷利珠單抗聯(lián)合化療一線治療肺癌的多隊(duì)列II期RATIONALE 206研究顯示[13]，SCLC隊(duì)列中替雷利珠單抗聯(lián)合依托泊苷和鉑類的ORR達(dá)到77%，DCR達(dá)到88%，中位OS達(dá)到15.6個(gè)月，中位PFS達(dá)到6.9個(gè)月。研究過(guò)程中，替雷利珠單抗相關(guān)的AE以輕、中度為主，患者整體耐受良好。病例二SCLC患者免疫聯(lián)合化療及全腦放療，療效達(dá)到CR，PFS已超過(guò)7個(gè)月，極大地延長(zhǎng)了預(yù)后生存。 本期2例患者的優(yōu)異療效可能是基于替雷利珠單抗的獨(dú)特結(jié)構(gòu)優(yōu)勢(shì)——替雷利珠單抗對(duì)Fc段進(jìn)行了特殊基因工程改造，可以避免Fc段與FcγR效應(yīng)細(xì)胞的結(jié)合，最大限度地降低ADCP可能性，從而避免T細(xì)胞消耗，進(jìn)而增強(qiáng)藥物的抗腫瘤活性[18,19]。此外，替雷利珠單抗的Fab段具有獨(dú)特的抗原結(jié)合表位，與靶點(diǎn)親和力更強(qiáng)，解離速率較帕博利珠單抗和納武單抗約放緩100倍和50倍，或可更徹底持久地阻斷PD-1與PD-L1的結(jié)合，降低脫靶效應(yīng)發(fā)生幾率[20]。 無(wú)論是鱗狀NSCLC還是SCLC，在既往均是肺癌領(lǐng)域的治療難點(diǎn)。本期兩例患者，經(jīng)替雷利珠單抗治療后均獲得快速免疫應(yīng)答和深度緩解，同時(shí)靶病灶和非靶病灶都獲得了深度緩解，顯現(xiàn)出較強(qiáng)的抗腫瘤療效。免疫治療開辟了腫瘤治療的新途徑，隨著研究者們不斷深入探索，也必將給肺癌的研究帶來(lái)更多啟發(fā)和思考，也期待替雷利珠單抗作為目前全球第二個(gè)、中國(guó)第一個(gè)全面獲得一線鱗狀及非鱗狀NSCLC III期注冊(cè)臨床研究成功的PD-1抗體，能夠早日獲批適應(yīng)癥，成為我國(guó)肺癌患者的福祉。 掃碼二維碼 查看更多精彩 參考文獻(xiàn)： [1] Kuribayashi K, et al. 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