人的中樞器官是大腦，負(fù)責(zé)統(tǒng)籌調(diào)控全身器官活動(dòng)，整合信息思考加工，并通過(guò)行為與外界互動(dòng)。外周器官異常未必對(duì)大腦產(chǎn)生直接影響，但大腦異常一定會(huì)影響全身器官和個(gè)體行為。

腸是一個(gè)大量棲息微生物的器官，腸為微生物提供最適生存空間和食物，微生物反過(guò)來(lái)影響腸的發(fā)育和消化系統(tǒng)正常功能，腸管和腸道微生物作為一個(gè)整體，實(shí)施消化、免疫、內(nèi)分泌和神經(jīng)信號(hào)傳遞等生理功能。顯著區(qū)別于其他外周器官，腸還擁有獨(dú)立于大腦的神經(jīng)系統(tǒng)——腸神經(jīng)系統(tǒng)（ENS），這個(gè)器官不僅接受頭腦和其他器官的信號(hào)指令，而且在功能上也具有腦的特性——即沒(méi)有中樞指令時(shí)也可對(duì)外界刺激做出自主反應(yīng)，典型例子是植物人的生存和當(dāng)食用不潔食物后快速?lài)I吐或腹瀉，因而也被稱(chēng)為腸腦。

控制外界物質(zhì)能否進(jìn)入體內(nèi)的腸道屏障對(duì)人體健康至關(guān)重要，而管控循環(huán)（血液+淋巴液）中物質(zhì)進(jìn)出大腦的血腦屏障（Blood Brain Barrier，BBB）同樣十分重要。腸道屏障破損，滲透性增加形成腸漏，血腦屏障受損滲透性增加則形成腦漏（Leaky Brain）。

腸漏發(fā)生時(shí)，原本不應(yīng)進(jìn)入體內(nèi)的物質(zhì)大量入侵（包括細(xì)菌毒素、食物碎片和細(xì)菌代謝物等），引起細(xì)菌易位和腸道炎癥，這些異常物質(zhì)和過(guò)度激活的免疫細(xì)胞還可隨循環(huán)進(jìn)入全身，引發(fā)系統(tǒng)炎癥（消化系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)和心腎系統(tǒng)等），甚至導(dǎo)致全身各個(gè)器官功能損傷，從而使宿主罹患多種疾病[1-3]。前三期食與心介紹了腸漏對(duì)外周器官及其功能的嚴(yán)重破壞，本期將介紹腸漏甚至腦漏對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)/CNS（腦+脊髓）的巨大摧毀力。

腸漏，你必須知道的熱知識(shí)（一）：腸漏與消化系統(tǒng)疾病

腸漏，你必須知道的熱知識(shí)（二）：腸漏與自免疫攻擊和過(guò)敏

腸漏，你必須知道的熱知識(shí)（三）：腸漏與壓力反應(yīng)和不孕不育

腸漏，你必須知道的熱知識(shí)（四）：腸漏與高血壓、慢性腎病和中風(fēng)

腸漏與腦漏

不同于其他外周血管，腦中血管受到嚴(yán)密調(diào)控，除了一層通過(guò)緊密連接（TJ）結(jié)合的毛細(xì)管內(nèi)皮細(xì)胞，外面還有周細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞終端、小膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元等細(xì)胞構(gòu)成血腦屏障/BBB[4]。

血腦屏障調(diào)控CNS各種離子、激素、神經(jīng)遞質(zhì)以及營(yíng)養(yǎng)的內(nèi)穩(wěn)態(tài)，功能完好的血腦屏障可阻止血液中的大分子、有害物質(zhì)、細(xì)菌和病毒等進(jìn)入大腦，而在感染、炎癥、慢性壓力和藥物等造成BBB滲透性增加時(shí)，原本不應(yīng)進(jìn)入大腦的物質(zhì)進(jìn)來(lái)，引起小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞活化，甚至外周免疫細(xì)胞入駐（如肥大細(xì)胞），誘發(fā)神經(jīng)炎癥，抑制神經(jīng)生長(zhǎng)，甚至導(dǎo)致神經(jīng)退化[1, 4]。

仔細(xì)閱讀本系列文章的朋友可能已經(jīng)發(fā)現(xiàn)血腦屏障和腸腦屏障的共同之處，即兩者均有一個(gè)基本元件——緊密連接。與腸道屏障類(lèi)似，血腦屏障的發(fā)育成熟和正常功能也受腸道微生物調(diào)控。腸道微生物不僅能調(diào)節(jié)腦中緊密結(jié)合蛋白的合成和緊密連接功能，還影響腦中小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的發(fā)育及功能。與SPF小鼠相比，缺乏生物屏障的無(wú)菌/GF小鼠緊密結(jié)合蛋白表達(dá)減少，血腦屏障滲透性增加，而重建健康菌群則能增加緊密結(jié)合蛋白表達(dá)，改善腦漏。GF小鼠小膠質(zhì)細(xì)胞呈現(xiàn)一種幼稚表型，比例改變，免疫能力受損；使用廣譜抗生素清除SPF小鼠正常菌群會(huì)誘發(fā)與GF小鼠相似的小膠質(zhì)細(xì)胞功能損傷；即使擁有腸道微生物，結(jié)構(gòu)相對(duì)簡(jiǎn)單的菌群也會(huì)導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞功能缺陷；相反，恢復(fù)結(jié)構(gòu)復(fù)雜的正常菌群則能部分恢復(fù)小膠質(zhì)細(xì)胞功能，這種恢復(fù)作用與微生物產(chǎn)生的短鏈脂肪酸有關(guān)[1, 5]。

腸腦心理學(xué)和腸漏理論都認(rèn)為：腸道滲透性增加時(shí)，腸道細(xì)菌易位增加、TLR通路上調(diào)、循環(huán)內(nèi)毒素增多、免疫球蛋白IgM和IgA增加，有害物質(zhì)/生命體甚至可能通過(guò)循環(huán)系統(tǒng)破壞血腦屏障而進(jìn)入大腦，引起免疫反應(yīng)和神經(jīng)炎癥，這也是神經(jīng)疾病和精神疾病的重要原因[1]。越來(lái)越多證據(jù)支持這種觀(guān)點(diǎn)：即神經(jīng)疾病、精神疾病和行為問(wèn)題與血腦屏障功能障礙/腦漏密切相關(guān)。腸漏引起免疫改變和血腦屏障滲透性增加時(shí)，不僅加重神經(jīng)炎癥，還可引發(fā)神經(jīng)退化以及神經(jīng)退行性疾病。

腦漏與肝性腦病

腸漏導(dǎo)致肝腎解毒功能破壞時(shí)，大量細(xì)菌毒素及有害物質(zhì)會(huì)進(jìn)入循環(huán)，無(wú)疑會(huì)損害血腦屏障功能，引起神經(jīng)系統(tǒng)疾病，下面食與心以肝性腦病為例進(jìn)行簡(jiǎn)單介紹。肝性腦病(Hepatic Encephalopathy,HE)又稱(chēng)肝性昏迷，是指嚴(yán)重肝病引起的、以代謝紊亂為基礎(chǔ)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)綜合征，其主要臨床表現(xiàn)為意識(shí)障礙、行為失常和昏迷。腸漏腦漏在肝性腦病發(fā)生中發(fā)揮重要作用，異常菌群不僅會(huì)產(chǎn)生大量尿毒素、內(nèi)毒素、吲哚和氨破壞肝腎和其他器官，引發(fā)局部及系統(tǒng)炎癥，還嚴(yán)重破壞人體的氨代謝能力。肝臟、腎臟和肌肉代謝氨的能力降低，導(dǎo)致氨大量積累，大腦代謝氨的壓力急劇增加，星形膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)谷氨酸結(jié)合氨形成谷氨酰胺，而谷氨酰胺的積累可導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞水腫，從而直接導(dǎo)致大腦損傷[6, 7]。

腦漏與神經(jīng)相關(guān)自免疫攻擊

在腸漏（二）中，食與心介紹過(guò)，腸漏和異常菌群誘發(fā)的自免疫攻擊發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)時(shí)，出現(xiàn)多發(fā)性硬化。研究者發(fā)現(xiàn)，多發(fā)性硬化發(fā)生時(shí)，患者的血腦屏障破損/腦漏，腦內(nèi)固有小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞被過(guò)度激活，從而使得T淋巴細(xì)胞可直接攻擊神經(jīng)髓鞘，引起神經(jīng)退行性病變[8]。

腸漏不僅影響神經(jīng)系統(tǒng)，受神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控的肌肉也難免受到殃及，除MS和腸漏（二）中的骨骼關(guān)節(jié)問(wèn)題腸漏，你必須知道的熱知識(shí)（二）：腸漏與自免疫攻擊和過(guò)敏，其他肌肉運(yùn)動(dòng)功能異常也與異常菌群密切相關(guān)，如重癥肌無(wú)力。

重癥肌無(wú)力（Myasthenia Gravis, MG）是一種由神經(jīng)-肌肉接頭處傳遞功能障礙所引起的自免疫性疾病，患者的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗乙酰膽堿受體和其他肌肉酶的抗體，臨床主要表現(xiàn)為部分或全身骨骼肌無(wú)力和易疲勞。研究發(fā)現(xiàn)，與健康人相比，MG患者的腸道菌群發(fā)生了改變，糞便中疣微菌科和雙歧桿菌科含量降低，而擬桿菌門(mén)和脫硫弧菌科含量增加[9]。而修復(fù)腸道生物屏障，則能改善癥狀，補(bǔ)充特定益生菌不僅能減輕系統(tǒng)炎癥（腸+脾），降低促炎癥細(xì)胞因子含量，還能減少血清抗乙酰膽堿受體抗體的濃度，增加肌肉中乙酰膽堿受體含量[10]。

腦漏與癲癇

癲癇（Epilepsy），俗稱(chēng)的“羊角風(fēng)”或“羊癲風(fēng)”，是大腦神經(jīng)元突發(fā)性異常放電，導(dǎo)致短暫的大腦功能障礙的一種慢性疾病。全世界約有7000萬(wàn)癲癇患者，中國(guó)約有900萬(wàn)左右，并且以40萬(wàn)/年的速度增加，提示有基因以外的環(huán)境因素在影響癲癇——即腸道菌群。癲癇患者存在菌群異常、免疫異常和血腦屏障損傷，而調(diào)節(jié)菌群則能改善癲癇。2005年起，金鋒實(shí)驗(yàn)室的多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)特殊微生物菌株可顯著改善癲癇癥狀，并確認(rèn)這種改善是通過(guò)菌群調(diào)節(jié)實(shí)現(xiàn)。南京第二軍醫(yī)大學(xué)的張發(fā)明教授也發(fā)現(xiàn)糞便菌群移植能夠改善癲癇[1, 11, 12]。Cell最新的一篇研究顯示：癲癇模型小鼠進(jìn)行生酮飲食（特點(diǎn)：高脂肪低碳水化合物）可改善癲癇癥。無(wú)菌小鼠或抗生素處理會(huì)抑制改善效果[13]。需要強(qiáng)調(diào)，生酮飲食對(duì)癲癇患者可能有益，但對(duì)于普通人群無(wú)益甚至有害。

腦漏與漸凍人癥

為漸凍人癥患者募集善款的活動(dòng)——冰桶挑戰(zhàn)

漸凍人癥，學(xué)名肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥（Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS），也叫運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病。ALS是一種致死性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)退行性疾病，患者出現(xiàn)明顯的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損傷，隨疾病發(fā)展由延髓支配的肌肉以及四肢、軀干、胸部腹部肌肉逐漸無(wú)力和萎縮。多數(shù)患者在確診3-5年內(nèi)死于呼吸麻痹，而目前美國(guó)FDA唯一批準(zhǔn)的ALS治療藥物也僅能延長(zhǎng)幾個(gè)月壽命。ALS的病因目前尚不清楚，但近年來(lái)的研究顯示ALS與腸道微生物異常有關(guān)[14, 15]。

ALS患者擁有完全不同于健康人的腸道菌群，腸道產(chǎn)丁酸細(xì)菌明顯減少，而飲食中補(bǔ)充丁酸有一定改善作用；腸道緊密連接被破壞滲透性增加/腸漏，血液中內(nèi)毒素/含量是健康人的2倍；患者血脊髓屏障和血腦屏障受損/腦漏，緊密結(jié)合蛋白表達(dá)下調(diào)；患者存在明顯神經(jīng)炎癥，巨噬細(xì)胞和肥大細(xì)胞浸潤(rùn)。雖然不清楚菌群在ALS起始中的作用，但異常菌群和腸漏腦漏無(wú)疑是ALS不斷加重的幫兇，而調(diào)整菌群改善腸漏腦漏不失為一種好的治療策略[11, 14-16]，目前已經(jīng)有研究者嘗試通過(guò)益生菌或糞便菌群移植來(lái)治療該疾病，食與心在進(jìn)一步關(guān)注該領(lǐng)域進(jìn)展。

腦漏與帕金森癥

帕金森癥（Parkinson’s Disease，PD）是目前第一大運(yùn)動(dòng)障礙和第二大神經(jīng)退行性疾病，患者會(huì)表現(xiàn)出明顯地震顫、僵化、癡呆及胃腸道癥狀（包括便秘、惡心和嘔吐等）?；颊吣X內(nèi)出現(xiàn)大量路易小體，其中主要成分為錯(cuò)誤折疊的α突觸核蛋白（α-Syn），令人不安的是這些α-Syn可像朊病毒樣在細(xì)胞間傳遞，從而引起對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的多米諾骨牌般的推倒效應(yīng)。帕金森癥起源與腸道，錯(cuò)誤折疊的α-Syn最早出現(xiàn)在腸神經(jīng)系統(tǒng)，后隨著迷走神經(jīng)傳入大腦，引發(fā)大腦黑質(zhì)路易小體堆積和多巴胺能神經(jīng)元破壞，進(jìn)而出現(xiàn)帕金森癥狀。越來(lái)越多的證據(jù)不斷支持并完善這種觀(guān)點(diǎn)，下面食與心將從腸漏腦漏的角度進(jìn)一步解釋帕金森癥。

①腸道菌群異常時(shí)，腸內(nèi)分泌細(xì)胞可形成錯(cuò)誤折疊的α-Syn；

②α-Syn傳遞給腸神經(jīng)元，通過(guò)迷走/交感神經(jīng)傳入大腦，引起大腦黑質(zhì)路易小體堆積和神經(jīng)元破壞；

③α-Syn直接從內(nèi)分泌細(xì)胞與迷走神經(jīng)形成的突觸傳遞入中樞，破壞大腦；

④腸菌異常同時(shí)引發(fā)腸漏，導(dǎo)致細(xì)菌毒素入侵和免疫系統(tǒng)激活，這些物質(zhì)通過(guò)循環(huán)系統(tǒng)破壞血腦屏障，造成血腦屏障免疫細(xì)胞浸潤(rùn)和腦漏，進(jìn)而激活腦中小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞，引起對(duì)神經(jīng)元的進(jìn)一步破壞；

⑤出現(xiàn)各種帕金森癥相關(guān)表型[14, 17, 18]。

需要注意的是，早在PD癥狀出現(xiàn)數(shù)年甚至10年前，α-Syn就已經(jīng)在腸神經(jīng)元中出現(xiàn)，這里的“腸”肯定不單單指大腸小腸，還包括口腔、食管、胃、甚至鼻腔[19]。也就是說(shuō)早期“腸”功能受損，如經(jīng)常便秘或惡心嘔吐就是值得警惕的信號(hào)，可能這一時(shí)刻錯(cuò)誤折疊的α-Syn已經(jīng)在破壞腸神經(jīng)元。

腦漏與阿爾茲海默癥

阿爾茲海默癥（Alzheimer's Disease，AD），也常被稱(chēng)為老年癡呆，是最常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病，也是導(dǎo)致認(rèn)知障礙的最大風(fēng)險(xiǎn)因素。AD起源于腸道，且與腸道菌群異常密切相關(guān)。2018年以來(lái)的研究進(jìn)一步深入地揭示這種關(guān)聯(lián)，腸菌異常毫無(wú)疑問(wèn)為AD發(fā)生的重要幕后推手，保護(hù)菌群修復(fù)腸漏（如補(bǔ)充特定益心菌或益心元）則能改善AD癥狀，減少淀粉樣蛋白沉積；破壞菌群則會(huì)加重腸漏及腦漏，加速AD發(fā)展；健康飲食和健康的生活方式能降低AD風(fēng)險(xiǎn)，而不健康的飲食（如高脂飲食）和不健康的生活方式則能增加AD風(fēng)險(xiǎn)[14, 20]。下面食與心從腸漏腦漏的角度做一簡(jiǎn)單介紹。

認(rèn)真的朋友可能對(duì)這張圖印象深刻，即阿爾茲海默癥和帕金森癥患者血液中存在大量細(xì)菌，甚至將紅細(xì)胞拉扯變形。這張圖提示，患者存在明顯腸漏和腸道細(xì)菌易位，同時(shí)AD患者腦細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)大量細(xì)菌內(nèi)毒素，提示血腦屏障滲透性增加/腦漏；尸體解剖研究也證明AD患者血腦屏障有明顯損傷[4]。

①異常的腸道微生物可導(dǎo)致腸道內(nèi)大量合成淀粉樣蛋白（如Aβ和tau）損害腸神經(jīng)，腸神經(jīng)異常通過(guò)迷走神經(jīng)傳播到大腦；

②菌群異常引起緊密結(jié)合蛋白表達(dá)減少，腸道滲透性增加/腸漏，腸內(nèi)Aβ進(jìn)入循環(huán)；

③腸漏引起炎癥反應(yīng)和循環(huán)毒素增加，導(dǎo)致系統(tǒng)炎癥破壞血腦屏障，引發(fā)神經(jīng)炎癥和腦漏，使得循環(huán)中的Aβ進(jìn)入大腦；

④腦內(nèi)Aβ聚集破壞腦神經(jīng)元，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子含量降低和神經(jīng)炎癥可進(jìn)一步造成神經(jīng)元生長(zhǎng)減少，凋亡增加，導(dǎo)致神經(jīng)退化；

⑤出現(xiàn)各種AD表型癥狀[14]。

需要強(qiáng)調(diào)的是，在AD發(fā)生中，口腔菌群與大腸小腸中的菌群同樣重要，口腔疾病導(dǎo)致口腔屏障損傷同樣可導(dǎo)致認(rèn)知退化[21]。雖然目前關(guān)于對(duì)于口腔菌群對(duì)神經(jīng)退行性疾病的影響主要集中在帕金森癥和阿爾茲海默癥方面，但食與心認(rèn)為在其他神經(jīng)疾病和精神疾病中口腔菌群的影響也不容小覷，患者的特殊口氣和口腔牙齦健康都必需引起足夠重視。

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