作者丨劉如楠

研究人員與醫(yī)院合作，分別獲取了20歲左右、40多歲、70多歲三組女性的正常眼瞼皮膚樣品。課題組供圖

皺紋、松弛、干燥、暗沉……歲月在皮膚上留下的痕跡令人煩惱。增齡帶來(lái)的一系列皮膚疾病同樣困擾著很更多人。據(jù)估計(jì)，超過(guò)80%的老年人有不同程度的皮膚問(wèn)題，從發(fā)病率高、危險(xiǎn)性低的干性濕疹到威脅生命的黑色素瘤、鱗狀細(xì)胞癌不等。

11月25日，中科院動(dòng)物研究所與合作團(tuán)隊(duì)為干預(yù)皮膚衰老帶來(lái)了新策略，其發(fā)表于《發(fā)育細(xì)胞》的一項(xiàng)研究，繪制出了人皮膚老化的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄圖譜，揭示了皮膚衰老的分子機(jī)制，并發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)促進(jìn)皮膚細(xì)胞增殖、減輕炎癥、抑制衰老的關(guān)鍵因子。此外，他們還研究發(fā)現(xiàn)，天然化合物槲皮素能夠延緩人真皮成纖維細(xì)胞衰老。

一張皮包含十幾種細(xì)胞

看似薄薄的皮膚，實(shí)則由表皮、真皮和皮下組織三層結(jié)構(gòu)組成。最外層的表皮是抵御外部環(huán)境的物理屏障，其下的真皮層中成纖維細(xì)胞使皮膚富有彈性；皮下組織則連接著皮膚和肌肉，使皮膚具有一定的活動(dòng)能力。

“每層結(jié)構(gòu)中，都有著不同類型的細(xì)胞，三層加起來(lái)多達(dá)十幾種，每種又可進(jìn)一步細(xì)分。這種高度的異質(zhì)性，使傳統(tǒng)技術(shù)難以精確揭示在皮膚衰老過(guò)程中不同細(xì)胞類型的變化規(guī)律和分子機(jī)制。”本文通訊作者之一、中科院動(dòng)物研究所研究員曲靜告訴《中國(guó)科學(xué)報(bào)》。

面部皮膚容易衰老，而眼周皮膚又是其中最薄、最脆弱的部位之一。研究人員與醫(yī)院合作，分別獲取了20歲左右、40多歲、70多歲三組女性的正常眼瞼皮膚樣品。通過(guò)組織形態(tài)分析發(fā)現(xiàn)，隨著年齡增加，皮膚厚度明顯變薄、真皮膠原密度降低。隨后，研究人員利用單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序，繪制了不同年齡段、多種皮膚細(xì)胞類型的基因表達(dá)圖譜，包括表皮基底細(xì)胞、有棘細(xì)胞、顆粒細(xì)胞、黑色素細(xì)胞和成纖維細(xì)胞等。

太陽(yáng)光是皮膚衰老重要誘因

在表皮深處，有一類具有自我擴(kuò)增能力、可分化為表皮中多種功能細(xì)胞的細(xì)胞類群，即表皮干細(xì)胞。它是否受皮膚老化影響、如何受影響等問(wèn)題目前尚不清楚。

通過(guò)轉(zhuǎn)錄組分析，該研究發(fā)現(xiàn)，包含表皮干細(xì)胞的表皮基底細(xì)胞具有較高的異質(zhì)性，可分為6個(gè)細(xì)胞亞群。相比于年輕個(gè)體，年老個(gè)體皮膚組織炎癥反應(yīng)增加、上皮維持能力降低。

此外，由于眼瞼皮膚處于日常陽(yáng)光的照射下，多種衰老皮膚細(xì)胞的基因表達(dá)特征呈現(xiàn)DNA修復(fù)能力的降低以及生物大分子損傷的增加。

以上結(jié)果表明，光損傷和慢性炎癥可能是眼部皮膚衰老的重要誘因。

“通過(guò)對(duì)不同年齡組各種細(xì)胞類群的比較分析，我們發(fā)現(xiàn)中年組跟老年組的轉(zhuǎn)錄組特征較為接近，與年輕組相比，差異較大。也就是說(shuō)，眼部皮膚在中年時(shí)期已經(jīng)發(fā)生了顯著的衰老相關(guān)基因表達(dá)變化。”曲靜說(shuō)。

尋找延緩衰老的利器

曲靜介紹，進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，兩種生長(zhǎng)控制轉(zhuǎn)錄因子，即表皮基底細(xì)胞中的KLF6、真皮成纖維細(xì)胞中的HES1的下調(diào)是引發(fā)皮膚衰老的驅(qū)動(dòng)力。如果敲低它們，便可加速細(xì)胞衰老。而在原代真皮成纖維細(xì)胞中激活HES1，則可延緩細(xì)胞衰老。這提示著，HES1可能具有干預(yù)皮膚衰老的活性。

槲皮素是一種具有多種生物活性的黃酮醇類天然化合物，在洋蔥、萵筍、蘋果等蔬果中都有分布。研究人員通過(guò)實(shí)驗(yàn)觀察發(fā)現(xiàn)，它可以回調(diào)紫外線刺激下HES1表達(dá)的降低，增強(qiáng)細(xì)胞的增殖能力，延緩細(xì)胞衰老。這與課題組之前的研究結(jié)果——槲皮素延緩人早衰癥間充質(zhì)干細(xì)胞衰老，以及延長(zhǎng)小鼠健康壽命的發(fā)現(xiàn)具有一致性。但其具體調(diào)控機(jī)制還有待深入研究。

本文通訊作者之一、中科院北京基因組研究所（國(guó)家生物信息中心）研究員張維綺表示，“我們描繪了人類眼部皮膚衰老的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組圖譜，系統(tǒng)地解析了人類皮膚中多種細(xì)胞類型的衰老規(guī)律。這為延緩皮膚衰老、防治相關(guān)疾病提供了潛在干預(yù)靶點(diǎn)和途徑?！焙罄m(xù)將繼續(xù)探究生長(zhǎng)控制轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控策略，篩選更多具有延緩皮膚衰老作用的小分子，為相關(guān)疾病防治提供依據(jù)。

相關(guān)論文信息：

https:///10.1016/j.devcel.2020.11.002

《中國(guó)科學(xué)報(bào)》 (2020-11-27 第4版 綜合)