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上世紀(jì)60年代，β受體阻滯劑問世以來，就承受了“莫須有”的“罪名”……因為它的負(fù)性變時、變力作用，以往一直被認(rèn)為是心衰的禁忌證。

Roberto Ferrari

前ESC主席Roberto Ferrari說：“我讀書的時候，如果給慢性心衰患者處方β受體阻滯劑，是要上法庭的！”

而現(xiàn)在，β受體阻滯劑是慢性心衰的“金三角”治療藥物之一，具有基石地位，被國內(nèi)外指南一致性給予ⅠA類推薦級別。經(jīng)過了多年的誤解，β受體阻滯劑已走出了“短期”、“藥理學(xué)”治療誤區(qū)，在心衰治療中發(fā)揮出長期的生物學(xué)獲益。

對此，Roberto Ferrari又說過這樣一句話：“今天，我跟我的學(xué)生說，如果你不給慢性心衰患者處方β受體阻滯劑，你可能要被帶上法庭！”

可是，誰料到β受體阻滯劑好不容易卸下了“心衰禁忌證”的黑鍋，又背上了另一口大鍋——雖然指南明確規(guī)定，慢性阻塞性肺疾?。–OPD）與缺血性心臟病、心力衰竭、心房顫動、高血壓同時存在時，心血管疾病治療不應(yīng)與常規(guī)治療有所不同^[1]。然而，對肺氣道功能影響的擔(dān)憂，一直是β受體阻滯劑應(yīng)用不足的常見原因之一。針對亞洲11個國家/地區(qū)的前瞻性研究顯示，在心衰患者中，β受體阻滯劑應(yīng)用率在合并COPD人群中顯著低于無COPD患者（66.3% vs. 79.9%）^[2]。

現(xiàn)實中β受體阻滯劑的使用與指南推薦存在巨大差異，導(dǎo)致COPD患者無法獲得應(yīng)有的治療獲益。而這部分患者數(shù)量龐大，我國20歲以上COPD患者約有9990萬，患病率為8.6%。COPD是僅次于高血壓、糖尿病的中國第三大常見慢性病。相比于10年前調(diào)查結(jié)果，中國40歲以上成人COPD的患病率增加了67%，13.7%患有COPD^[3]。

從全球數(shù)據(jù)來看，COPD已躍居第三順位死因^[4]，預(yù)計至2030年，COPD將持續(xù)為全球第三大致死原因^[5]。

心血管疾病與COPD擁有共同危險因素和發(fā)病機(jī)制。多種共同危險因素引起慢性低水平系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)，既影響心血管內(nèi)皮細(xì)胞，又影響氣道、肺實質(zhì)細(xì)胞。同時，COPD的病理生理改變也可能直接影響患者的心臟功能，誘發(fā)冠狀動脈疾病。遭受蒙冤的β受體阻滯劑，其實可以抑制交感神經(jīng)過度激活、減輕炎癥狀態(tài)，抵消所有這些內(nèi)源性因素對心血管系統(tǒng)的不良影響^[6-8]。

但為什么β受體阻滯劑應(yīng)用率在合并COPD的心血管疾病患者中嚴(yán)重應(yīng)用不足呢？擔(dān)心β受體阻滯劑影響肺功能嗎？擔(dān)心β受體阻滯劑增加死亡率？還是擔(dān)心β受體阻滯劑影響β₂受體激動劑的作用？

都2021年了，快快打消這種顧慮吧！2020年度重磅研究來為β受體阻滯劑“平反”了！北京協(xié)和醫(yī)院楊燕麗等多位中國學(xué)者對49項研究、67萬余人進(jìn)行的Meta分析表明，合并COPD的心血管病患者可以放心使用β受體阻滯劑。研究結(jié)果發(fā)表在European Heart Journal（影響因子22.673）^[9]。研究目的是在患有至少一種心血管疾病的COPD患者中，比較β受體阻滯劑長期應(yīng)用和未應(yīng)用β受體阻滯劑在生存率和心率方面的差異。

研究顯示，β受體阻滯劑用于合并心血管疾病的COPD患者，不僅減低死亡率，還能減少COPD急性發(fā)作，特別是心臟選擇性β受體阻滯劑。具體如下。

01 COPD急性加重率

• 與未應(yīng)用β受體阻滯劑相比，β受體阻滯劑、心臟選擇性β受體阻滯劑將COPD急性加重率分別降低了23%（P=0.0003）、28%（P=0.01）。

• 不同心臟選擇性β受體阻滯劑之間可能也存在差異。RCT（n=532）顯示，美托洛爾與安慰劑對中重度COPD患者作用無差異。亞洲人群研究（n=11 558）顯示，僅有比索洛爾對COPD患者有生存獲益，美托洛爾與卡維地洛沒有此種獲益。

• 心臟選擇性β受體阻滯劑輕度降低COPD急性加重率（2%），但未達(dá)到顯著差異。

02 全因死亡率

• 與未應(yīng)用β受體阻滯劑相比，β受體阻滯劑、心臟選擇性β受體阻滯劑、非心臟選擇性β受體阻滯劑將COPD患者的全因死亡率分別降低了30%（P<0.0001）、40%（P<0.0001）和26%（P=0.003）。

03 院內(nèi)死亡率

• 與未應(yīng)用β受體阻滯劑相比，β受體阻滯劑將COPD患者院內(nèi)死亡率降低了33%（P=0.04）。

04

心率

• 在應(yīng)用呼吸系統(tǒng)藥物基礎(chǔ)上，與未應(yīng)用β受體阻滯劑相比，β受體阻滯劑將COPD患者的心率顯著降低了7.87次/分（P<0.00001）。

05 肺功能指標(biāo)

• 與安慰劑相比，接受心臟選擇性β受體阻滯劑治療的COPD患者肺功能不受影響，使用激動劑后的通氣效應(yīng)、第一秒用力呼氣容積（FEV₁）變化無顯著差異。

06 支氣管擴(kuò)張劑

• 不影響支氣管擴(kuò)張劑的作用，并可降低支氣管擴(kuò)張劑應(yīng)用引起的心率增加。

研究者介紹，β受體阻滯劑長期應(yīng)用可以通過改善心臟功能、減輕炎癥水平和肺黏液分泌、以及降低氣道高反應(yīng)性來改善COPD病情。

β腎上腺素能受體分布于交感神經(jīng)節(jié)后纖維所支配的效應(yīng)器細(xì)胞膜上，分為β₁、β₂、β₃三種類型。肺內(nèi)主要為β₂受體，廣泛分布于氣道平滑肌、血管平滑肌、氣道上皮、黏膜下腺、肺動脈內(nèi)皮、肺泡壁。阻斷β₂受體后，氣道平滑肌鈣離子內(nèi)流，導(dǎo)致氣道平滑肌收縮、氣道痙攣，肺功能下降和對β受體激動劑的反應(yīng)性降低。

β受體阻滯劑的心肺獲益，源自選擇性β₁受體阻滯，對β₂受體的影響相對較小。特別是高選擇性β₁受體阻滯劑，如比索洛爾，對β₁受體的親和力比β₂受體高19.6倍，對β₁受體的選擇性最高，因此在治療COPD合并心血管疾病時，如果有β₁受體阻滯劑應(yīng)用指征，采用選擇性β₁受體阻滯劑是安全的，治療益處大于潛在風(fēng)險。

不僅僅是上述重磅研究再度證實了β₁

受體阻滯劑用于COPD患者的安全性和有效性，中外指南也紛紛助力，為β受體阻滯劑的規(guī)范應(yīng)用而多番呼吁。早在2016年，歐洲心臟學(xué)會相關(guān)指南就已明確，合并COPD并非β受體阻滯劑使用的禁忌證。最近的2020年慢性阻塞性肺疾病全球倡議（GOLD）也對合并COPD的各種心血管疾病治療做出了明確聲明。

1 對于心衰患者，存在COPD時，心衰治療策略不應(yīng)有任何不同，應(yīng)使用選擇性β₁受體阻滯劑治療。

2 對于缺血性心臟病患者，合并COPD急性加重后，心肌損傷風(fēng)險增加，無論是否存在COPD，均應(yīng)根據(jù)相關(guān)指南治療缺血性心臟病。2013年中國慢性阻塞性肺疾病診療指南推薦應(yīng)用選擇性β₁受體阻滯劑。

3 對于高血壓患者，良好的血壓控制對COPD患者十分重要，因為血壓控制不佳或與COPD急性加重及住院相關(guān)，應(yīng)根據(jù)現(xiàn)行指南治療高血壓，合并COPD患者的降壓方案無需不同。在COPD并存心血管風(fēng)險增加情況下，β受體阻滯劑的應(yīng)用不會削弱長效β受體激動劑（LABA）的作用，也不會增加心血管風(fēng)險。

在近期最高級別循證證據(jù)聯(lián)合中外指南推動下，相信β受體阻滯劑定能早日“撥云見日”，造福更多合并COPD的心血管患者！當(dāng)然，這離不開您的洞見支持。

下面有3個有獎小問卷，如果您是臨床醫(yī)生，敬請掃碼參與問卷1、問卷2的活動；如果您是藥師，敬請掃碼參與問卷3的活動。

截止到2021年6月30日12時，前300名參與問卷的讀者將獲得精美禮品一份。

問卷1

比索洛爾氨氯地平聯(lián)合應(yīng)用，您怎么看？

問卷2

比索洛爾應(yīng)用，您怎么看？

問卷3

如果您是藥師，請您對降壓用藥留下寶貴意見。

參考文獻(xiàn)

（上下滑動可查看）

1. 慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版). 中華結(jié)核和呼吸雜志. 2013(04): 255-264 3.

2. Kubota Y, et al. Chronic obstructive pulmonary disease and β-blocker treatment in Asian patients with heart failure. ESC Heart Fail. 2018; 5(2): 297-305.

3. Quaderi SA, Hurst JR. The unmet global burden of COPD. Global Health Epidemiol Genom. 2018; 3: e4.

4. Murray CJL, Lopez AD. Alternative projections of mortality and disability by cause 1990-2020: Global Burden of Disease Study. Lancet. 1997; 349(9064): 1498-1504.

5.https://www./respiratory/copd/World_Health_Statistics_2008/en/.

6. 冠心病合理用藥指南(第2版). 中國醫(yī)學(xué)前沿雜志(電子版). 2018; 10(06): 1-130.

7. Baker JG, Wilcox RG. Β-Blockers, heart disease and COPD: current controversies and uncertainties. Thorax. 2017; 72: 271-276.

8. Andreas S, et al. Neurohormonal activation as a link to systemic manifestations of chronic lung disease. Chest. 2005; 128: 3618-3624.

9. Yang YL, et al. Association of β-blocker use with survival and pulmonary function in patients with chronic obstructive pulmonary and cardiovascular disease: a systematic review and meta-analysis. Eur Heart J. 2020 Nov 19: ehaa793. doi: 10.1093/eurheartj/ehaa793.