作者：張靜  瞿介明

單位：復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科；上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科

引用本文: 張靜, 瞿介明. 下呼吸道感染吸入抗菌治療的需求、挑戰(zhàn)與展望 [J] . 中華結(jié)核和呼吸雜志, 2021, 44(4) : 286-288. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20210302-00139.

一、VAP吸入抗菌治療的現(xiàn)狀和研究方向

1. 患者選擇：在VAP的治療中，鑒于多重耐藥（multi-drug resistant，MDR）病原體的流行情況日益嚴重，加上新型抗菌藥物的匱乏，臨床醫(yī)生不得不設(shè)法改進給藥方式，從而提升已有藥物的作用以取得臨床療效，例如β-內(nèi)酰胺類藥物延長靜脈輸注時間和霧化吸入抗菌藥物^{［1， 3］}。盡管目前尚無抗菌藥物獲得藥物監(jiān)管部門批準的霧化吸入治療VAP的適應(yīng)證，但這仍是臨床常用的治療方法。一項2017年開展的全球橫斷面研究通過電子問卷調(diào)查了261個重癥監(jiān)護病房（ICU）關(guān)于有創(chuàng)機械通氣成人患者霧化抗菌藥物的使用情況，該研究包含了44個來自亞洲的中心，其中中國31個、印度10個；結(jié)果顯示，霧化抗菌治療在機械通氣患者的使用非常普遍，有73.2%的ICU實施過霧化抗菌治療，最主要的適應(yīng)證是VAP^［4］。隨之，由中國呼吸治療聯(lián)盟（China union of respiratory care， CURC）在2018—2019年開展的一項包含447家醫(yī)院的關(guān)于機械通氣患者霧化治療的問卷調(diào)查結(jié)果顯示，抗生素是最常用的霧化藥物之一，達到16.5%，僅次于支氣管舒張劑（64.8%）、祛痰藥（44.2%）和糖皮質(zhì)激素（43.4%）^［5］。

已有多項獨立的小型隨機試驗研究了霧化吸入抗菌藥物對VAP的作用，這些試驗共招募了約400例患者；另外，相關(guān)的觀察性研究累積有近700例患者。這些研究的人群具有較大異質(zhì)性，包括感染的MDR病原體不同、使用的霧化抗生素不同、作為單獨霧化或輔助靜脈治療、霧化器種類不同（如射流霧化器、超聲霧化器、振動篩孔霧化器），并使用了不同的研究終點。因此，評價這些臨床研究結(jié)果非常具有挑戰(zhàn)性。中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會感染學(xué)組組織專家制定了《成人抗感染藥物下呼吸道局部應(yīng)用專家共識》（以下簡稱“共識”），經(jīng)過廣泛的文獻檢索和數(shù)據(jù)評價，對于VAP霧化抗菌藥物的指征做出了清晰的界定，即建議用于目標(biāo)治療（MDR革蘭陰性菌所致的VAP，致病菌僅對氨基糖苷類藥物或多黏菌素等藥物敏感），而不推薦用于經(jīng)驗性治療。前述全球問卷調(diào)查結(jié)果顯示，在亞洲地區(qū)報告霧化抗菌治療用于經(jīng)驗性治療、MDR病原體定植甚至預(yù)防的比例分別為53.3%、34.1%和29.5%，遠高于歐美國家^［4］。希望共識的制定能夠推動我國ICU機械通氣患者霧化吸入抗菌藥物的合理應(yīng)用。

盡管VAP的霧化抗菌治療已經(jīng)在臨床廣泛應(yīng)用，但具有明確說服力的臨床證據(jù)仍然匱乏，值得進一步研究。鑒于目前的證據(jù)缺口，未來的研究設(shè)計應(yīng)注意以下幾點。一是入選標(biāo)準的制定。之前的研究多采用VAP的臨床定義，往往缺乏病原微生物診斷，因而可能納入了實際上是肺水腫、肺不張、心功能不全等的非感染患者，從而導(dǎo)致結(jié)果偏差。因此，建議在定義試驗人群時，將缺氧、嚴重程度評分、生物標(biāo)志物和快速PCR病原學(xué)檢測等客觀指標(biāo)納入其中。二是應(yīng)選擇客觀并且有臨床意義的終點指標(biāo)，如機械通氣時間、住ICU天數(shù)和病死率^［3］。

2. 優(yōu)化給藥方式：VAP的霧化抗菌治療在優(yōu)化給藥方式方面包括選擇合適的霧化裝置、管路的正確連接以及設(shè)置適當(dāng)?shù)耐饽Ｊ?。從藥物肺?nèi)沉積率的角度考慮，振動篩孔霧化器是最適于VAP抗菌霧化治療的霧化裝置，但實際上抗菌治療最常用的是射流霧化器^［4］。鑒于射流霧化器可及性較強而且廉價，有必要對其臨床效果進行研究評價。國內(nèi)調(diào)查結(jié)果顯示，總體上臨床最常用的霧化器是超聲霧化器（48.3%），其次是射流霧化器（39.2%）和振動篩孔霧化器（14.6%）^［5］。超聲霧化時容器內(nèi)藥液溫度的升高可影響蛋白質(zhì)或肽類化合物的穩(wěn)定性，并且反復(fù)使用可增加污染風(fēng)險，因此并非抗生素霧化吸入的優(yōu)選，值得臨床注意。

調(diào)整通氣模式（例如降低吸氣流量）有助于藥物在外周氣道的沉積、進而提高療效，這需要對通氣模式和參數(shù)進行設(shè)置。調(diào)查研究顯示，40.8%的受訪者在霧化時從不調(diào)整呼吸機模式^［5］，因此有必要開展繼續(xù)教育培訓(xùn)、制定霧化抗菌藥物的標(biāo)準流程。共識參考了國內(nèi)外最新研究進展，對于抗菌藥物霧化治療時的通氣模式和管路連接方式給出了推薦，希望能夠給臨床以參考。

二、對于吸入藥物的要求及其合理使用

吸入而非靜脈應(yīng)用抗菌藥物的關(guān)鍵優(yōu)勢在于前者感染部位的藥物濃度顯著提升，從而提高微生物清除效果。無論是VAP、還是慢性下呼吸道感染的吸入抗菌治療，均要求藥物吸入后在感染部位達到高濃度并保持一定時間。例如，妥布霉素吸入后支氣管內(nèi)的藥物濃度、阿米卡星吸入后氣道上皮襯液中的藥物濃度均遠高于陰性菌的最低抑菌濃度（MIC）。這些PK/PD數(shù)據(jù)有助于預(yù)估吸入抗菌治療的療效、制定合理的給藥方案，在共識的藥物章節(jié)給予了重點介紹。同時，要求藥物吸入后全身吸收少，從而避免全身不良反應(yīng)以及降低系統(tǒng)性抗生素暴露所致的耐藥誘導(dǎo)風(fēng)險。由此可見，適合吸入的抗菌藥物需要在制劑和藥物遞送裝置方面達到氣體動力學(xué)要求，從而使藥物能沉積到下呼吸道和肺內(nèi)；同時，應(yīng)具備氣血屏障滲透性低的特性，使藥物能夠滯留在局部而非快速吸收入血，如妥布霉素、兩性霉素B。那么，對于滲透性相對較高的藥物（如氟喹諾酮類藥物、利福平、利奈唑胺等），吸收率非常高；與全身或口服給藥相比，肺部給藥沒有治療優(yōu)勢，因此，此類藥物的靜脈注射劑型不適合吸入治療，只有采用了陽離子金屬復(fù)合物、高分子微球藥物控釋載體等策略的專用劑型才適用于吸入治療，例如左氧氟沙星濃縮霧化溶液、環(huán)丙沙星干粉劑等^{［6, 7, 8］}。為了增加藥物局部濃度和滯留時間，現(xiàn)有多種納米載體、脂質(zhì)體載體等劑型在研發(fā)中^［9, 10］。

為了減少氣道刺激等局部不良反應(yīng)，理想的吸入抗菌藥物制劑應(yīng)無菌、不含防腐劑或致熱源；pH值應(yīng)在4.0~8.0；滲透壓應(yīng)在150~1 200 mOsm/L^［11］。靜脈制劑如含有酚類等防腐劑則不適合吸入治療。如果靜脈制劑的pH值或者滲透壓不理想，則可增加支氣管痙攣和咳嗽的發(fā)生率。氨曲南注射液如為精氨酸鹽，則可引起氣道炎癥反應(yīng)，而吸入制劑通過改用賴氨酸配置而避免了相關(guān)不良反應(yīng)。國內(nèi)目前較少專用吸入劑型，使用靜脈制劑進行霧化治療時應(yīng)注意查閱說明書或者請教藥劑師以了解藥物的理化特性、減少不良反應(yīng)。