今天是第1893期日報。

BMJ：直系親屬中有結直腸息肉的人，腸癌風險增高多少？

British Medical Journal[IF:30.223]

① 納入68060名結直腸癌患者及333753名匹配對照；② 校正結直腸癌家族史及其它混雜因素后，直系親屬有結直腸息肉與更高的結直腸癌風險相關；③ ≥2名直系親屬有結直腸息肉及更早的結直腸息肉確診年齡（＜50歲）均增強了結直腸息肉家族史與結直腸癌風險的關聯(lián)；④ ≥2名直系親屬有結直腸息肉但無結直腸癌、1名直系親屬有結直腸息肉但無結直腸癌、≥2名直系親屬有結直腸息肉+結直腸癌，分別與結直腸癌風險增加79%、70%及4倍相關。

Risk of colorectal cancer in first degree relatives of patients with colorectal polyps: nationwide case-control study in Sweden
05-04, doi: 10.1136/bmj.n877

【主編評語】British Medical Journal上發(fā)表的一項病例-對照研究，對來自瑞典的近7萬名結直腸癌患者及超過33萬名匹配對照的數(shù)據(jù)進行分析后發(fā)現(xiàn)，在校正結直腸癌家族史后，直系親屬中有至少一名結直腸息肉患者與更高的結直腸癌（尤其是早發(fā)性結直腸癌）風險相關。（@szx）

國內(nèi)團隊：YAP高表達的腸癌為何具有代謝易感性？

Molecular Cell[IF:15.584]

① ZMYND8在腸道干細胞（ISCs）和結直腸癌（CRC）細胞中是一個重要的表觀遺傳調(diào)控因子；② ZMYND8缺失可損害小鼠腸干性和再生，并限制Apcmin/+小鼠模型的腫瘤發(fā)生；③ ZMYND8與SREBP2相互作用可激活MVA通路，增強腸道腫瘤發(fā)生；④ ZMYND8和SREBP2協(xié)同增強子-啟動子相互作用，刺激MVA通路；⑤ YAP通過上調(diào)ZMYND8表達從而刺激MVA通路，MVA的生物發(fā)生有助于YAP在CRC中的功能。

The ZMYND8-regulated mevalonate pathway endows YAP-high intestinal cancer with metabolic vulnerability
04-30, doi: 10.1016/j.molcel.2021.04.009

【主編評語】膽固醇代謝與結直腸癌（CRC）密切相關。來自中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所的秦駿、肖意傳和來自復旦大學的彭俊杰研究團隊在Molecular Cell發(fā)表最新研究，發(fā)現(xiàn)了在YAP驅(qū)動的腫瘤中甲羥戊酸（MVA）通路的代謝傾向。鑒定出的YAP靶基因ZMYND8與SERBP2相互作用，使增強子-啟動子交流增加并上調(diào)MVA通路。該發(fā)現(xiàn)為使用MVA途徑抑制劑（他汀類藥物）治療YAP高活性腫瘤提供了理論依據(jù)。（@Lexi）

羧酸酯酶1如何惡化大腸癌

Journal of Clinical Investigation[IF:11.864]

① 羧酸酯酶1（CES1）是NF-κB調(diào)控的脂肪酶，連接著肥胖相關炎癥和脂肪代謝，促進進展型結直腸癌（CRC）對能量應激的適應；② CES1通過促進脂肪酸氧化和預防三酰甘油的毒性積累，促進CRC的存活；③ CES1表達升高與超重CRC患者的預后不良有關；④ 在分子亞型（CMS）4的CRC病人出現(xiàn)NF-κB驅(qū)動的CES1表達，其與肥胖、干性和炎癥有關；⑤ 在CMS2腫瘤中，轉錄調(diào)控因子HNF4A出現(xiàn)基因擴增，進而上調(diào)CES1，從而加強其作為CRC驅(qū)動因子的臨床相關性。

Enhanced triacylglycerol catabolism by Carboxylesterase 1 promotes aggressive colorectal carcinoma
04-20, doi: 10.1172/JCI137845

【主編評語】NF-κB通路與結直腸癌（CRC）病人的晚期疾病狀態(tài)和較短的生存期有關。CRC模型小鼠中，NF-κB促進炎癥、癌細胞存活和腸上皮細胞的去分化。Journal of Clinical Investigation近期發(fā)表的文章，發(fā)現(xiàn)羧酸酯酶1（CES1）的表達具有亞型分布特異性，且與不良的預后具有相關性，從而將其與其他細胞內(nèi)三酰甘油脂肪酶區(qū)分開來，同時提示CES1可能作為治療侵襲性大腸癌的靶點。（@愛的抉擇）

誘導氧化應激或鐵死亡或可治療HIF-2α依賴性大腸癌

Journal of Clinical Investigation[IF:11.864]

① 在結直腸癌腫瘤類器官中進行藥物篩選，發(fā)現(xiàn)氧化應激激活劑（包括幾種已知的鐵死亡激活劑及富馬酸二甲酯）可選擇性靶向表達HIF-2α的腫瘤；② HIF-2α活化可上調(diào)脂質(zhì)及鐵調(diào)控基因的表達，增加胞內(nèi)鐵水平，以導致結直腸癌細胞處于鐵死亡易感狀態(tài)；③ HIF-2α活化可通過鐵依賴性方式，促進不可逆的半胱氨酸氧化，以增加活性氧產(chǎn)生，從而增強結直腸癌細胞的死亡；④ 抑制HIF-2α活化或敲低HIF-2α可減少活性氧，并導致細胞對氧化性死亡的抗性。

HIF-2α activation potentiates oxidative cell death in colorectal cancers by increasing cellular iron
04-29, doi: 10.1172/JCI143691

【主編評語】低氧是實體瘤的特征之一，可促進腫瘤細胞生長、存活及轉移，并導致腫瘤對化療及放療的耐藥性。缺氧應答主要由轉錄因子——缺氧誘導因子（HIF-1α及HIF-2α）所介導，但靶向缺氧細胞的HIF-2α抑制劑容易產(chǎn)生耐藥性。Journal of Clinical Investigation上發(fā)表的一項最新研究，發(fā)現(xiàn)HIF-2α的激活可通過增加胞內(nèi)鐵及活性氧，以增強結直腸腫瘤細胞的鐵死亡及氧化性死亡易感性。該研究結果揭示，誘導氧化應激及鐵死亡或可用于治療HIF-2α依賴性的結直腸癌。（@Lexi）

吃土豆影響癌癥風險嗎？

Advances in Nutrition[IF:7.265]

① 納入20項前瞻性隊列研究（785348名受試者，其中19882名癌癥患者）及36項病例-對照研究（21822名癌癥患者、66502名對照）進行薈萃分析；② 在隊列研究中，未觀察到土豆攝入與總癌癥風險之間的顯著關聯(lián)；③ 在隊列研究或病例對照研究中，未觀察到土豆攝入與結直腸癌、胰腺癌、結腸癌、胃癌、乳腺癌、前列腺癌、腎癌、肺癌或膀胱癌之間的關聯(lián)；④ 也未觀察到不同烹飪方法的土豆攝入與胃腸道癌癥、泌尿系統(tǒng)癌癥或性激素相關癌癥之間的關聯(lián)。

Potato Consumption and Risk of Site-Specific Cancers in Adults: A Systematic Review and Dose-Response Meta-Analysis of Observational Studies
04-16, doi: 10.1093/advances/nmab024

【主編評語】Advances in Nutrition上發(fā)表的一項薈萃分析結果，總結了56項研究（20項前瞻性隊列研究、36項病例-對照研究）的數(shù)據(jù)后發(fā)現(xiàn)，土豆攝入量的高低或土豆的烹飪方式與總癌癥風險及各部位癌癥風險之間均無顯著關聯(lián)。（@szx）

乳制品對大腸癌患者生存率有何影響？

American Journal of Clinical Nutrition[IF:6.766]

① 納入1753名美國結直腸癌患者，中位隨訪8.2年期間，共703例死亡，其中242例死于結直腸癌；② 通過問卷評估患者在確診結直腸癌后的乳制品攝入情況；③ 與每周攝入乳制品＜7份者比，每周攝入乳制品＞21份的患者的結直腸癌死亡率及總死亡率無顯著變化；④ 高脂乳制品（包括全脂牛奶及奶油奶酪）的攝入與總死亡率（而非結直腸癌死亡率）呈顯著正相關；⑤ 低脂乳制品（包括脫脂牛奶與茅屋奶酪）的攝入與總死亡率（而非結直腸癌死亡率）呈顯著負相關。

Postdiagnostic dairy products intake and colorectal cancer survival in US males and females
04-19, doi: 10.1093/ajcn/nqab059

【主編評語】American Journal of Clinical Nutrition上發(fā)表的一項前瞻性隊列研究結果，對1753名美國結直腸癌患者進行近10年的隨訪后發(fā)現(xiàn)，總乳制品攝入與總死亡率及結直腸癌死亡率無顯著關聯(lián)，但高脂乳制品攝入或增加總死亡率，而低脂乳制品攝入或降低總死亡率。（@szx）

Pals1如何抑制大腸癌細胞轉移？

Molecular Cancer[IF:15.302]

① 相比健康上皮細胞，Pals1在結直腸癌（CRC）細胞中表達下調(diào)；② Pals1的缺失可在體內(nèi)外增強細胞的運動和遷移能力；③ Pals1缺失的細胞中，調(diào)節(jié)肌動蛋白聚合和分支的Rac1蛋白活性增強；④ Pals1可抑制Arf6表達從而控制Rac1依賴的細胞遷移；⑤ Pals1被認為是頂端-基底極性和緊密連接（TJ）形成的保守調(diào)節(jié)因子；⑥ 但Pals1通過Arf6和Rac1介導的細胞遷移抑制并不通過其典型的結合蛋白Crb和PATJ。

Pals1 prevents Rac1-dependent colorectal cancer cell metastasis by inhibiting Arf6
05-04, doi: 10.1186/s12943-021-01354-2

【主編評語】頂端-基底極性的喪失和細胞-細胞接觸的下調(diào)是癌癥發(fā)病過程中的關鍵步驟。這兩個過程都由支架蛋白Pals1調(diào)控，然而，目前尚不清楚Pals1在癌細胞中的表達是否受到影響，以及Pals1是否與疾病的發(fā)病機制有關。最新發(fā)表在Molecular Cancer的研究揭示了Pals1是結直腸癌細胞遷移和轉移的關鍵抑制劑，該功能獨立于目前已知的Pals1在緊密連接形成和頂端-基底極性中的作用。（@Lexi）

國內(nèi)團隊：ZNF37A促進大腸癌轉移的機制

Oncogene[IF:7.971]

① ZNF37A在人類結直腸癌（CRC）中表達上調(diào)，并與不良預后相關；② ZNF37A可激活TGF-β信號，并促進CRC細胞的體內(nèi)外侵襲和轉移；③ ZNF37A促進癌細胞與癌相關成纖維細胞之間的正反饋調(diào)節(jié)；④ THSD4在胞外基質(zhì)（ECM）中與TGF-β相互作用并阻止TGF-β與其受體結合；⑤ ZNF37A可與KAP1形成復合物，直接與THSD4啟動子結合，抑制THSD4轉錄；⑥ THSD4是ZNF37A的下游效應分子，ZNF37A可能是CRC分化和進展的生物標志物。

ZNF37A promotes tumor metastasis through transcriptional control of THSD4/TGF-β axis in colorectal cancer
04-19, doi: 10.1038/s41388-021-01713-9

【主編評語】低分化結直腸癌（CRC）的特點是侵襲和間質(zhì)成纖維細胞活化，這導致進展迅速和不良的治療結果。然而，相關的調(diào)控機制仍不清楚。來自四川大學的黃燦華和Ke Xie研究團隊發(fā)表在Oncogene的研究發(fā)現(xiàn)，ZNF37A在CRC細胞中促進TGF-β信號轉導，通過轉錄抑制THSD4激活癌相關成纖維細胞，并驅(qū)動CRC轉移，該研究表明ZNF37A可能是CRC分化和進展的生物標志物。（@Lexi）

AI輔助預測帕尼單抗在轉移性大腸癌中的療效

Clinical Cancer Research[IF:10.107] 

① 納入274名RAS野生型mCRC患者，接受伊立替康（Ir）或伊立替康+帕尼單抗（Ir+Pan）治療，開發(fā)人工智能算法以評估AREG/EREG免疫組化；② 在AREG/EREG高表達的mCRC患者中，與Ir治療相比，Ir+Pan治療可顯著延長無進展生存期（8.0個月 vs. 3.2個月）；③ 在AREG/EREG低表達的mCRC患者中，Ir+Pan治療與Ir治療相比，無進展生存期無顯著獲益（3.4個月 vs. 4.4個月）；④ mCRC患者的應答率及總生存期的獲益也與AREG/EREG表達相關。

Artificial intelligence-assisted amphiregulin and epiregulin immunohistochemistry predicts panitumumab benefit in RAS wild-type metastatic colorectal cancer
04-22, doi: 10.1158/1078-0432.CCR-21-0120

【主編評語】雙調(diào)蛋白（AREG）及上皮調(diào)節(jié)蛋白（EREG）作為EGFR的配體，其腫瘤內(nèi)的mRNA水平與轉移性結直腸癌（mCRC）患者對靶向EGFR的治療的應答相關。Clinical Cancer Research上發(fā)表的一項最新研究，開發(fā)了一種人工智能算法以評估免疫組化中的AREG/EREG表達，發(fā)現(xiàn)在RAS野生型mCRC患者中，AREG/EREG高表達與帕尼單抗（panitumumab）治療獲益相關。（@szx）