《Biomedicines》2021 年4月30日[9(5):494.]刊載美國Emory University的 Samridhi Banskota和David C Adamson撰寫的綜述《垂體腺瘤：從診斷到治療。Pituitary Adenomas: From Diagnosis to Therapeutics 》（doi: 10.3390/biomedicines9050494.） 。

垂體腺瘤是起源于垂體前葉的腫瘤。它們是成人中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的第三大常見原因。大多數(shù)腺瘤是良性的，通過超量的激素分泌或腫塊占位效應(yīng)發(fā)揮作用。垂體腺瘤的臨床表現(xiàn)因其大小和分泌激素的不同而有所不同。在這里，我們回顧一些最常見的垂體腺瘤的類型，它們的臨床表現(xiàn)，和當(dāng)前的診斷和治療策略。

垂體位于大腦的底部，從下丘腦延伸出來，重量不超過半克。垂體通常被稱為“主要的腺體（master gland）”，是人體最重要的內(nèi)分泌腺，因為它調(diào)節(jié)重要激素的分泌。這些激素負(fù)責(zé)重要的身體功能，如生長、血壓、生殖和新陳代謝。解剖學(xué)上，垂體分為前葉、中葉和后葉三個葉。前葉由若干內(nèi)分泌細(xì)胞組成，如泌乳素細(xì)胞、生長激素細(xì)胞和促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞，它們合成和分泌特定的激素。這些激素的合成和釋放是由下丘腦分泌的調(diào)節(jié)激素控制的。垂體腺瘤位于前葉。后葉是下丘腦的延伸，釋放下丘腦直接合成的激素進(jìn)入血流。

垂體腺瘤(PA)是起源于垂體的非轉(zhuǎn)移性腫瘤。以前，PA是根據(jù)其大小進(jìn)行分類的。小于10mm的為微腺瘤，其余為大腺瘤。近年來，PAs的蛋白質(zhì)組學(xué)（proteomic）研究已經(jīng)使人們對這些腫瘤顯示的不同激素狀態(tài)有了更好的認(rèn)識。因此，PA根據(jù)其激素分泌能力分為功能性和無功能性。功能性PAs患者存在內(nèi)分泌相關(guān)的臨床表型。根據(jù)PA影響的激素分泌水平，這些表型與不同的垂體功能亢進(jìn)或垂體功能低下癥狀相關(guān)。無功能性PA患者不分泌任何可檢測到的激素，但臨床活性強(qiáng)，可能表現(xiàn)出與腫塊占位效應(yīng)相關(guān)的癥狀，如視力下降和頭痛。在無癥狀的情況下，大約三分之一的PAs是垂體“意外瘤（incidentalomas）”。通常是在不相關(guān)的影像學(xué)檢查或尸檢中偶然發(fā)現(xiàn)。

本文綜述了PAs的分子特征、臨床癥狀和目前的治療方案。在這個過程中，我們還強(qiáng)調(diào)了在過去十年中，我們對治療干預(yù)手段的理解的提高，包括對PAs的手術(shù)、放療和小分子藥物治療。

2. 流行病學(xué)

中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)腫瘤占所有新診斷腫瘤的1.4%。在成年人中，PAs是第三大最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，占所有中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的15%，其中絕大多數(shù)是良性的PAs。據(jù)估計，整體上（globally）,PA的總體社區(qū)患病率（The overall community prevalence）為每10萬人68 - 115人。關(guān)于PA社區(qū)患病率的研究數(shù)據(jù)匯總在表1中。由于生長速度緩慢，PA往往隱匿地呈現(xiàn)非特異性癥狀，因此準(zhǔn)確估計患病率仍然是一個挑戰(zhàn)。一項基于尸檢和放射影像學(xué)研究的薈萃分析估計，大約16.7%的人群會出現(xiàn)PAs。這些患者中有很大一部分被認(rèn)為是意外瘤，沒有臨床癥狀，直到尸檢才能確診。

在PAs的臨床診斷病例中，泌乳素瘤是最常見的亞型，占40% - 66%的患者。無功能性PA是第二常見的亞型(14% - 43%)，其次是分泌生長激素(GH)的PA和分泌促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)的PA。PA在女性中也比男性更為常見，在美國，女性的發(fā)病率為10萬分之3.11，男性為10萬分之2.71。

3垂體腺瘤的分類、特點(diǎn)和治療策略

根據(jù)大小對PA進(jìn)行分類(微腺瘤與大腺瘤)至今仍被頻繁使用，但對臨床決策的影響有限，因為大小并不總是準(zhǔn)確預(yù)測癥狀或潛在治療的需要。較大的PA往往更頻繁地產(chǎn)生腫塊占位效應(yīng)和癥狀，但不存在能夠持續(xù)產(chǎn)生癥狀的確切尺寸。臨床決策應(yīng)由體征和癥狀驅(qū)動，而不是純粹基于大小。根據(jù)腫瘤表達(dá)的主要激素和垂體特異性生物標(biāo)志物，激素生成和免疫組化染色可進(jìn)一步對PA進(jìn)行分類:泌乳素瘤、分泌GH型PA、分泌ACTH型PA、無功能性PA等。例如，基于垂體激素和垂體特異性轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，無功能性PA可分為八種亞型:靜默性促性腺激素細(xì)胞型、靜默性促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞型、靜默性生長激素細(xì)胞型、靜默性促甲狀腺激素細(xì)胞型、靜默性泌乳素細(xì)胞型、多激素Pit-1型、零細(xì)胞型和雙/三重型（double/triple）NFPA。然而，需要進(jìn)一步的研究來建立PAs的組織病理學(xué)因素和臨床行為之間的強(qiáng)相關(guān)性。我們希望，針對PA腫瘤的基于人群的遺傳學(xué)研究的進(jìn)展可以擴(kuò)大我們對PA背后的遺傳學(xué)的理解，并帶來分類的改進(jìn)和對臨床結(jié)果的預(yù)測。

4. 分泌泌乳素的垂體腺瘤(泌乳素瘤)

泌乳素瘤是與垂體前葉泌乳素細(xì)胞良性腫瘤增生相關(guān)的PAs，導(dǎo)致泌乳素分泌升高。它們是最常見的垂體瘤，占所有PAs的40%至66%，女性的患病率較高。

4.1。臨床表現(xiàn)

泌乳素具有廣泛的生理作用。它的兩個主要功能包括產(chǎn)奶和發(fā)展乳腺。泌乳素細(xì)胞的泌乳素分泌受到雌激素、促甲狀腺激素釋放激素(TRH)和血清素的刺激，主要受下丘腦的多巴胺補(bǔ)充（tonic）分泌的限制。在泌乳素瘤患者中，臨床表現(xiàn)與泌乳素細(xì)胞過量自主分泌泌乳素導(dǎo)致高泌乳素血癥有關(guān)，或與腫瘤大小引起的腫塊占位效應(yīng)有關(guān)。泌乳素大腺瘤?？梢娔[塊占位效應(yīng)，表現(xiàn)為硬腦膜刺激引起的頭痛，視交叉受壓引起的視覺障礙，垂體柄受壓引起的垂體功能低下。

高泌乳素血癥下，超量的泌乳素導(dǎo)致抑制從下丘腦產(chǎn)生的促性腺激素釋放激素(GnRH)。仍不清楚泌乳素抑制人類GnRH的確切機(jī)制，一些小鼠模型表明，泌乳素改變了GnRH神經(jīng)元的細(xì)胞內(nèi)信號。超量泌乳素抑制GnRH會破壞下丘腦-垂體-性腺軸(HPG)。抑制GnRH降低了垂體前葉下游促卵泡激素(FSH)和促黃體激素(LH)的分泌，導(dǎo)致性腺和性功能障礙。因此，有高泌乳素血癥的男性往往表現(xiàn)有不孕癥、陽痿、勃起功能障礙和性欲下降。另一方面，缺少FSH和LH會干擾月經(jīng)，導(dǎo)致絕經(jīng)前婦女閉經(jīng)。高泌乳素血癥導(dǎo)致的性腺功能減退，也降低了男女的骨密度。泌乳素水平升高也可能繼發(fā)于腎臟疾病、妊娠、原發(fā)性甲狀腺功能減退和藥物誘導(dǎo)的高泌乳素血癥。不分泌泌乳素的PAs也可通過垂體柄效應(yīng)引起輕度高泌乳素血癥。大的非分泌泌乳素的PAs可壓迫門靜脈或損傷垂體柄，破壞下丘腦對垂體激素分泌的控制，導(dǎo)致高泌乳素血癥和垂體功能不全。因此，診斷泌乳素瘤需要詳細(xì)的病史、體格檢查、妊娠試驗、TSH試驗、肝腎功能試驗，以排除高泌乳素血癥的非致瘤性原因。

4.2診斷

泌乳素瘤的診斷包括測量血清催乳素，然后磁共振成像以確認(rèn)垂體生長的存在。女性和男性的泌乳素水平分別低于25 μg/L和20 μg/L被認(rèn)為是正常的。泌乳素水平通常與腫瘤大小相關(guān)，所以大于500 μg/L可能表明存在分泌泌乳素的大腺瘤。對于這些非常高的水平，大多數(shù)實驗室必須進(jìn)行“稀釋”檢查，以確定高泌乳素血癥的確切程度。水平大于250μg/L可能提示存在泌乳素微腺瘤。然而，妊娠期血清泌乳素水平會高(范圍:200-500 μg/L)，藥物誘導(dǎo)的高泌乳素血癥(范圍:25-200μg/L)，或“垂體柄效應(yīng)（stalk effect）”(范圍:25-250 μg/L)，抑制多巴胺分泌受阻，導(dǎo)致泌乳素升高。因此，證實泌乳素瘤診斷需要測量生物標(biāo)志物，表明有泌乳素水平生物持續(xù)升高，影像學(xué)檢查(MRI)顯示垂體腺瘤。圖1總結(jié)了建議的診斷和治療泌乳素瘤的方法。

圖1。診斷和治療算法:建議的泌乳素瘤診斷和治療方法。

4.3。治療

泌乳素瘤的治療目標(biāo)包括:(i)抑制泌乳素分泌超量和逆轉(zhuǎn)其臨床后果(如不孕、性欲下降和骨密度)；(ii)縮小腫瘤大小和減輕腫塊占位效應(yīng)(如視力障礙和頭痛)；(iii)保留垂體殘余功能；(iv)預(yù)防疾病進(jìn)展和復(fù)發(fā)。雖然催乳素微腺瘤和泌乳素巨腺瘤的總體治療目標(biāo)是相同的，但在泌乳素巨腺瘤中，縮小腫瘤大小優(yōu)先于治療內(nèi)分泌功能障礙。泌乳素巨腺瘤存在神經(jīng)功能障礙(視力下降或頭痛)和腫瘤侵襲鄰近海綿竇的風(fēng)險增加。因此，控制腫瘤大小被認(rèn)為是泌乳素大腺瘤的首要治療目標(biāo)，其次是控制激素。對于無癥狀的泌乳素微腺瘤患者，建議在立即開始治療時每6 - 12個月定期監(jiān)測血清泌乳素水平。幸運(yùn)的是，泌乳素瘤可以完全通過藥物治療。事實上，這些是唯一可以通過藥物治愈的顱內(nèi)腫瘤。多巴胺激動劑是泌乳素瘤的一線治療方法。在正常和腫瘤性泌乳素細(xì)胞表面發(fā)現(xiàn)有多巴胺激動劑結(jié)合D2受體。這種結(jié)合改變了泌乳素細(xì)胞的下游信號傳導(dǎo)，減少了泌乳素分泌。目前，多巴胺激動劑溴隱亭和卡麥角林是泌乳素瘤的兩種主要治療方法。它們均作為D2受體激動劑，因此有類似的副作用，如頭痛、頭暈、惡心和嘔吐?？溄橇值陌胨テ?/span>較長，所需劑量(0.5 - 1.5 mg/周)低于溴隱汀(2 - 15 mg/天)。高劑量的卡麥角林(高達(dá)3.5 mg/周，溴隱汀30 mg/天)可用于治療耐藥的泌乳素瘤患者。

在一項隨機(jī)雙盲研究中，459例患有高泌乳素血癥的婦女中，83%使用卡麥角林治療的婦女達(dá)到了正常泌乳素血癥，溴隱亭治療為59%。此外，卡麥角林治療組不良反應(yīng)較少，生殖功能恢復(fù)較好。同樣，與服用溴隱亭的患者相比，服用卡麥角林的男性高泌乳素血癥患者泌乳素迅速下降，性腺功能障礙較早解決，性欲提高?？溄橇忠脖蛔C明對溴隱亭耐藥/不耐藥的泌乳素瘤有效 。

這些研究表明卡麥角林比溴隱亭更為有效，但確切的作用機(jī)制尚不清楚。一種可能的解釋是，與溴隱亭相比，卡麥角林(i)對多巴胺受體結(jié)合位點(diǎn)具有較高的親和力，(ii)與藥物受體的相互作用較長，(iii)從垂體中消除延遲。因此，卡麥角林被廣泛接受為泌乳素瘤的首選治療。然而，溴隱亭較便宜，因此在資源有限的情況下可以優(yōu)先使用。

多巴胺激動劑治療應(yīng)以最低劑量開始，并根據(jù)患者反應(yīng)隨時間調(diào)整。治療反應(yīng)可以通過測量血清泌乳素水平來監(jiān)測。一旦血清泌乳素水平恢復(fù)正常，可在第一年每3 - 6個月監(jiān)測一次，此后每6 - 12個月監(jiān)測一次。對于有視野缺損的患者，也建議定期進(jìn)行視力檢查和MRI檢查。一旦發(fā)現(xiàn)最大尺寸縮小，可以停用MRI，之后用泌乳素水平監(jiān)測患者。一旦視力正?；虮３址€(wěn)定，即可停止測試視野。

心臟瓣膜纖維化是一種罕見的副作用，見于卡麥角林治療的帕金森患者。帕金森患者卡麥角林的累積劑量(范圍2600-6700 mg)明顯高于治療泌乳素瘤的累積劑量(范圍200-500 mg)。這種累積劑量的降低可能是研究顯示卡麥角林治療的泌乳素瘤患者與瓣膜功能障礙發(fā)生率增加之間無關(guān)聯(lián)的原因。

然而，作為預(yù)防措施，目前的指南建議通過定期超聲心動圖密切監(jiān)測瓣膜缺損，每隔6 - 12個月一次。需要進(jìn)一步的研究來確定該指南的臨床療效和成本效益。直到最近，多巴胺激動劑治療被認(rèn)為是一種終身干預(yù)。

然而，最近的研究顯示了在保持緩解的同時停用多巴胺激動劑的可能性。在一項對200例高泌乳素血癥患者(52%的泌乳素微腺瘤和35%的泌乳素巨腺瘤)的前瞻性研究中，卡麥角林在符合以下標(biāo)準(zhǔn)的患者中逐步停用（phased out）:(i)血清泌乳素正?；?/span>；(ii)腫瘤消失或影像學(xué)檢查，腫瘤體積縮小至少50%；(iii)未見海綿竇侵襲及距離視交叉至少5毫米的腫瘤。停用多巴胺激動劑后的2 - 5年內(nèi)，31%的泌乳素微腺瘤患者和36%的泌乳素巨腺瘤患者高泌乳素血癥復(fù)發(fā)。另一項回顧性研究評估了89例泌乳素微腺瘤患者在平均3年治療下突然停用多巴胺激動劑后的復(fù)發(fā)情況。在這些患者中，64%的患者出現(xiàn)泌乳素瘤復(fù)發(fā)，平均在停藥后9.6個月發(fā)生?；谶@些研究，目前的泌乳素瘤治療指南建議，對于正常泌乳素血癥至少2年且腫瘤體積縮小大于50%的患者，應(yīng)逐步停用多巴胺激動劑治療。停用后，指南建議密切監(jiān)測測量患者的血清泌乳素和MRI。

5. 肢端肥大癥(分泌生長激素的垂體腺瘤)

分泌GH的PA與生長激素細(xì)胞的腫瘤增生有關(guān)，導(dǎo)致生長激素分泌超量，最終導(dǎo)致肢端肥大癥。約95%的肢端肥大癥是由分泌GH的單克隆垂體腺瘤引起的，其余是由下丘腦或神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤引起的。

5.1。臨床表現(xiàn)

分泌GH的PA的臨床癥狀包括腺瘤局部擴(kuò)大和壓迫引起的占位效應(yīng)和生長激素超量分泌引起的全身性并發(fā)癥。生長激素受體主要分布在肝臟和軟骨上。生長激素與這些受體結(jié)合，刺激肝臟分泌胰島素樣生長因子1 (IGF-1)，從而提高全身和局部的IGF-1水平。因此，分泌GH型PA的臨床癥狀是GH直接升高和IGF-1間接升高的結(jié)果。

在診斷時，患者通常表現(xiàn)為手足過度生長和面部特征粗糙。其他與肢端肥大癥相關(guān)的臨床標(biāo)志物包括皮膚變化(多汗癥和皮膚贅肉增多)、骨關(guān)節(jié)炎、腕管綜合征、結(jié)腸息肉、生殖障礙(月經(jīng)紊亂或勃起功能障礙)、呼吸衰竭、視力改變和心血管疾病(高血壓、心律失常、肢端肥大性心肌病，導(dǎo)致充血性心力衰竭)。

5.2。診斷

分泌GH型PA的診斷包括測量IGF-1，然后口服糖耐量試驗(OGTT) 抑制GH以及MRI成像 。推薦對具有典型肢端肥大癥臨床表現(xiàn)(肢端和面部特征)或無典型肢端肥大癥表現(xiàn)但伴有糖尿病、關(guān)節(jié)炎、多汗、腕管綜合征和高血壓的患者進(jìn)行IGF-1檢測。對血清IGF-1升高的患者進(jìn)行OGTT治療。在健康患者中，OGTT抑制生長激素分泌。因此，缺乏抑制生長激素到<1μg/L被用來確認(rèn)生化診斷肢端肥大癥。一旦建立了肢端肥大癥的生化診斷，MRI成像就被用來確定腫瘤的大小和位置。如果在視交叉附近有腺瘤，也建議進(jìn)行視力檢查。

肢端肥大癥患者發(fā)生結(jié)腸腫瘤的風(fēng)險增加(合并風(fēng)險比為2.04)，因此建議在診斷時進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查。同樣，肢端肥大癥患者患甲狀腺癌(風(fēng)險比7.2)和甲狀腺結(jié)節(jié)病(風(fēng)險比2.1)的風(fēng)險較高，因此對于可觸到甲狀腺結(jié)節(jié)的肢端肥大癥患者，必須進(jìn)行甲狀腺超聲篩查是否為甲狀腺癌。

與肢端肥大癥相關(guān)的臨床癥狀隱匿發(fā)展，導(dǎo)致明顯的診斷延遲。一項1981 - 2006年間324例肢端肥大癥患者的回顧性研究顯示，近96.3%的患者有肢端肥大癥相關(guān)的面部和肢端改變的病史，這些癥狀隱匿地發(fā)展，經(jīng)常被患者及其家人和醫(yī)生忽視?；颊咧挥性诔霈F(xiàn)嚴(yán)重的肢端肥大相關(guān)合并癥時才被診斷出來。目前的估計表明，往往在癥狀出現(xiàn)后再延遲5年作出肢端肥大癥的診斷。

延遲診斷會導(dǎo)致預(yù)后不良和更高的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。在檢測時，大約80%的產(chǎn)生GH的PAs是大腺瘤，這進(jìn)一步增加了不良手術(shù)結(jié)果的風(fēng)險。雖然人們普遍認(rèn)為需要新的診斷策略來縮短癥狀開始和診斷之間的時間間隔，研究評估了使用IGF-1進(jìn)行篩查的好處，特別是在患有肢端肥大癥相關(guān)合并癥(如睡眠呼吸暫停、糖尿病或高血壓)的患者中，認(rèn)為篩查肢端肥大癥是無成本效益的（cost-ineffective），可能是因為肢端肥大癥在普通人群中的發(fā)病率較低。

然而，近年來，已經(jīng)開發(fā)出計算機(jī)軟件，可以利用患者的照片來檢測肢端肥大癥。在一項涉及49張面部照片(24例肢端肥大癥患者，25例正常受試者)的研究中，該軟件能夠檢測肢端肥大癥，準(zhǔn)確率為86%，明顯高于26%的醫(yī)生準(zhǔn)確率。一些機(jī)器學(xué)習(xí)程序也被研發(fā)出來，以高敏感性和特異性的患者照片為基礎(chǔ)來檢測肢端肥大癥。這些計算機(jī)輔助方法具有成本效益，未來有可能用于肢端肥大癥的及時診斷。圖2總結(jié)建議分泌GH的PA的診斷和治療的方法。

5.3。治療

分泌GH型PA的治療目標(biāo)包括:(i) GH和IGF-1水平的正?；?/span>；(ii)縮小腫瘤大小；(iii)減少肢端肥大癥相關(guān)合并癥。目前治療分泌GH型PA的金標(biāo)準(zhǔn)方法是經(jīng)蝶竇手術(shù)，但手術(shù)禁忌證除外。每隔6 - 12個月定期檢測血清GH、IGF-1水平和OGTT，以監(jiān)測術(shù)后治療效果。經(jīng)蝶竇入路手術(shù)后，約84% - 91%的微腺瘤患者和46% - 64%的大腺瘤患者的肢端肥大癥緩解。一些研究表明，術(shù)前接受生長抑素類似物的患者的手術(shù)結(jié)果有所改善;然而，需要進(jìn)一步的研究來了解這種方法的短期和長期利益。

目前，即使是手術(shù)后，對持續(xù)性疾病患者的治療方法，包括:(一)重復(fù)切除；(2)藥物干預(yù)；(iii)放療。一項關(guān)于重復(fù)切除療效的回顧性研究分析了28例因持續(xù)性或復(fù)發(fā)性分泌GH的PA接受再次切除的患者的手術(shù)結(jié)果，發(fā)現(xiàn)重復(fù)切除后的總緩解率為57%，非侵襲性腺瘤的緩解率接近90%，無任何嚴(yán)重的致死致殘率。其他研究也證實了這些結(jié)果。對于持續(xù)性肢端肥大癥，重復(fù)切除也是一種經(jīng)濟(jì)效益的治療方法。平均而言，經(jīng)蝶手術(shù)的費(fèi)用為39,311美元，比放射治療(平均56,356美元)和藥物干預(yù)(根據(jù)使用的藥物不同，藥物干預(yù)的費(fèi)用在1,578,567美元到2,620,833美元之間)便宜。這些研究強(qiáng)調(diào)了重復(fù)切除作為長期控制持續(xù)性肢端肥大癥的工具的效率和成本效益，特別是對于持續(xù)性非侵襲性分泌GH腺瘤。

無論是有手術(shù)禁忌證或持續(xù)疾病的手術(shù)后，對分泌GH的腺瘤處方藥物治療。多巴胺激動劑，如卡麥角林，是IGF-1中度升高和輕度生長激素超量癥狀的首選治療方案。對于有明顯持續(xù)性肢端肥大癥(即嚴(yán)重的生長激素超量癥狀)的患者，生長激素受體配體(SRLs)或(生長激素受體拮抗劑)培維索孟（pegvisomant）是首選。如奧曲肽和蘭瑞肽（lanreotide）等SRL往往是持續(xù)性肢端肥大患者的一線藥物。這些藥物能夠在約55%的患者中實現(xiàn)生化控制;然而，薈萃分析顯示SRL的反應(yīng)和療效存在很大的差異性。SRL最常見的副作用包括胃腸道癥狀，如腹部絞痛、脹氣和腹瀉。在手術(shù)后持續(xù)復(fù)發(fā)或?qū)λ幬镏委煵荒褪艿那闆r下，

放療被保留作為三線治療。根據(jù)腫瘤的大小和位置，放射治療可分為兩種。立體定向放射外科包括在一次治療訪問中提供單次高劑量放射。然而，如果腫瘤靠近視神經(jīng)或視交叉，高劑量的輻射可損害周圍的大腦結(jié)構(gòu)。在這種情況下，分割放療是首選，即給予小劑量的照射5天/周，連續(xù)5至6周，這降低了損傷周圍組織的可能性。雖然分割放療降低了輻射誘發(fā)視神經(jīng)病變的風(fēng)險，但其緩解癥狀的速度較慢?？傮w而言，立體定向放射外科治療優(yōu)于分割放射治療，因為它有更好的緩解率和更低的副作用。

6. 庫欣綜合征(分泌ACTH垂體腺瘤)

分泌促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）的PAs與促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)的超量分泌有關(guān)。超量的ACTH導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)超量分泌皮質(zhì)醇，導(dǎo)致庫欣綜合征。分泌ACTH的PAs占所有內(nèi)源性庫欣綜合征的70%。

內(nèi)源性庫欣綜合征可分為促腎上腺皮質(zhì)激素-依賴性和促腎上腺皮質(zhì)激素-非依賴性兩種類型。促腎上腺皮質(zhì)激素依賴性的庫欣綜合征病因包括分泌促腎上腺皮質(zhì)激素型PA、異位分泌ACTH型腫瘤和促腎上腺皮質(zhì)激素釋放腫瘤。促腎上腺皮質(zhì)激素非依賴性內(nèi)源性庫欣綜合征是由于腎上腺超量分泌皮質(zhì)醇，繼發(fā)于腎上腺腫瘤或雙側(cè)腎上腺增生。慢性外源性糖皮質(zhì)激素也可引起庫欣綜合征，導(dǎo)致外源性庫欣綜合征。

6.1。臨床表現(xiàn)

庫欣綜合征的臨床表現(xiàn)廣泛，患者之間的差異顯著。該疾病的典型表現(xiàn)為體重增加伴向心型肥胖，頸后脂肪沉積，描述為形成水牛背，面部皮膚增厚，紫紋主要位于腹側(cè)區(qū)，身體容易被擦傷。患者常伴有其他庫欣相關(guān)合并癥。這些疾病包括葡萄糖耐受不良、生殖功能障礙(男性性欲減退和女性月經(jīng)紊亂)、骨質(zhì)疏松癥、高血壓和自發(fā)性瘀斑。

6.2。診斷

分泌ACTH型PA的診斷包括存在皮質(zhì)醇增多癥，后續(xù)進(jìn)行檢查以確定內(nèi)源性庫欣綜合征的原因，并通過磁共振成像檢查垂體腫塊。庫欣綜合征最常見的原因是外源性糖皮質(zhì)激素的使用。因此，在實施任何基于實驗室的檢測之前，必須評估詳細(xì)的用藥史，以排除醫(yī)源性庫欣綜合征。

有三種篩選試驗來證實皮質(zhì)醇增多癥:(一)24小時尿游離皮質(zhì)醇；(ii)小劑量地塞米松抑制試驗；(iii)深夜唾液皮質(zhì)醇。雖然這三種檢測的最終目的是相同的，即測量皮質(zhì)醇，但深夜唾液具有最高的敏感性和特異性，使用最方便，使其成為使用最廣泛的篩查試驗。目前的指南建議至少進(jìn)行兩次尿液或唾液的皮質(zhì)醇測量，以驗證結(jié)果并提高檢測的可信度。

在初步鑒別診斷為皮質(zhì)醇增多癥后，可以進(jìn)行二次篩選試驗來確定內(nèi)源性庫欣綜合征的病因。通過測量血漿ACTH水平可以區(qū)分促腎上腺皮質(zhì)激素依賴性庫欣綜合征和促腎上腺皮質(zhì)激素非依賴性庫欣綜合征。高水平的促腎上腺皮質(zhì)激素表明促腎上腺皮質(zhì)激素依賴的過程。使用高劑量地塞米松試驗可以看到兩種促腎上腺皮質(zhì)激素依賴過程(ACTH刺激性PA和分泌異位ACTH腫瘤)之間的區(qū)別。大劑量地塞米松可抑制PA的ACTH分泌，但這種負(fù)反饋在異位腫瘤中未見。對于生化表現(xiàn)提示分泌ACTH型庫欣綜合征的患者，MRI成像可明確診斷分泌ACTH型PA。眾所周知，這些腫瘤很小，直徑只有幾毫米，所以很難用常規(guī)的MRI掃描發(fā)現(xiàn)。“鞍區(qū)”MRI方案可以幫助識別微小的微腺瘤。使用非診斷性MRI，大多數(shù)醫(yī)院推薦靜脈海綿竇采血，以確定存在一個小的分泌ACTH的PA。圖3總結(jié)分泌ACTH型PA的診斷和治療的建議方法。

圖3.診療方法。圖示為建議的垂體ACTH腺瘤的診斷和治療方法。

3。治療

經(jīng)蝶竇手術(shù)是分泌ACTH 的 PA所致庫欣綜合征的一線治療方法。手術(shù)后的治療反應(yīng)通過定期測量血清皮質(zhì)醇來監(jiān)測。一篇文獻(xiàn)綜述考慮了43項涉及6400例經(jīng)蝶竇手術(shù)患者的研究，發(fā)現(xiàn)緩解率在42% - 97%之間(中位數(shù)為77.9%)，微腺瘤患者的緩解率較高。同一篇綜述報告了復(fù)發(fā)率在0%到47%之間(中位數(shù)為11.5%)。同樣，其他研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)蝶竇手術(shù)后的平均緩解率為75%。對于不完全切除的患者，建議重復(fù)切除，因為它可帶來65%的患者得到緩解。當(dāng)經(jīng)蝶竇手術(shù)不成功時，可以采用藥物治療、放療或雙側(cè)腎上腺切除術(shù)進(jìn)行治療。

藥物治療可分為兩類:腎上腺阻斷藥物(如美替拉酮、酮康唑和米托坦)和神經(jīng)調(diào)節(jié)藥物(如丙戊酸鈉、卡麥角林和噻唑烷二酮類)。腎上腺阻斷藥物在腎上腺水平起作用，減少腎上腺中皮質(zhì)醇的合成和分泌。它們通過抑制腎上腺酶或抗腎上腺活性(見于米托坦)來發(fā)揮作用。神經(jīng)調(diào)節(jié)藥物在垂體水平抑制ACTH分泌。然而，這些藥物沒有一種被證明在長期抑制庫欣病的ACTH分泌方面有效。近年來，帕瑞肽(一種生長抑素類似物)已被證明可顯著降低庫欣患者的皮質(zhì)醇水平，但由于約72%的患者出現(xiàn)高血糖相關(guān)不良反應(yīng)，其應(yīng)用可能受到限制。

對于再次垂體手術(shù)有禁忌或失效，且不能單獨(dú)使用藥物干預(yù)來控制皮質(zhì)醇增多癥的患者，可用雙側(cè)腎上腺全切除術(shù)治療。雙側(cè)腎上腺全切除可迅速抑制皮質(zhì)醇分泌，從而迅速緩解癥狀。所有腎上腺切除術(shù)的患者都需要終身補(bǔ)充糖皮質(zhì)激素和礦皮質(zhì)激素。

放射治療是最后一種治療手段，常用于經(jīng)蝶竇手術(shù)和藥物干預(yù)均無法控制庫欣綜合征的嚴(yán)重疾病。放射治療逐漸減少腫瘤，在放射治療和生化控制之間有一個約12 - 24個月的潛伏期。在接受分割放療的患者中，內(nèi)分泌緩解率為46%至100%，在接受立體定向放療的患者中，內(nèi)分泌緩解率為10%至100%。雖然大多數(shù)垂體腫瘤是良性的，但一些亞組可能受益于小分子化療或生物制劑形式的額外干預(yù)，如免疫治療。歐洲內(nèi)分泌學(xué)會(European Society of Endocrinology)提供了一份關(guān)于各種治療方案的共識指南。

7. 無功能垂體腺瘤

無功能垂體腺瘤被描述為無激素性腺瘤。它們可以是有癥狀的，通過腫塊占位效應(yīng)引起神經(jīng)和垂體功能障礙，也可以是無癥狀的，偶然發(fā)現(xiàn)，即垂體意外瘤。垂體意外瘤的定義是在影像學(xué)檢查中由于不相關(guān)的原因而意外發(fā)現(xiàn)的垂體病變。

7.1。臨床表現(xiàn)

無功能性PA的癥狀是由占位效應(yīng)引起的，占位效應(yīng)又可能是局部壓迫非垂體組織或壓迫垂體，導(dǎo)致下丘腦和垂體功能障礙。常見癥狀包括視交叉受壓引起的視野缺損，以及硬腦膜刺激或張力增加引起的頭痛。垂體功能低下是一種罕見的情況，通常由PA引起。垂體結(jié)構(gòu)受壓可導(dǎo)致垂體功能低下，表現(xiàn)為性腺功能低下和生長激素缺乏。在某些病例中，可由于腫瘤向海綿竇側(cè)擴(kuò)展而發(fā)生(CN III、IV、V1、V2或VI)顱神經(jīng)功能障礙。

任何因腫塊效應(yīng)或偶然發(fā)現(xiàn)而懷疑為PA的患者，都需要進(jìn)行激素檢查，以識別病理分泌物，并幫助區(qū)分功能性和無功能性PA。MRI可以用來評估腺瘤的形態(tài)和位置，以及腫瘤是否存在于視交叉附近，以建議進(jìn)行視野檢查。對于大腺瘤患者，建議進(jìn)行垂體功能低下評估(即篩查促性腺激素、促腎上腺皮質(zhì)激素和促甲狀腺激素)，并有助于術(shù)前和術(shù)后計劃。圖4總結(jié)了建議的無功能性垂體腺瘤診斷和治療的方法。

圖4。診療算法。圖示為建議的無功能垂體腺瘤診斷和治療方法。

7.3。治療

無功能性PA的治療方案包括主動監(jiān)測、經(jīng)蝶竇手術(shù)切除和放射治療。經(jīng)蝶竇手術(shù)仍然是導(dǎo)致腫塊占位效應(yīng)癥狀的無功能性PA的一線治療干預(yù)。接受手術(shù)的患者中，共有80%至90%的患者視力得到改善。在大腺瘤沒有壓迫視交叉的情況下，可以采用觀察等待方法(密切監(jiān)視)。無癥狀垂體意外瘤的治療策略各不相同。雖然一些研究表明對所有微腺瘤采用“觀察-等待”方法,其他分類的治療策略基于微腺瘤大小:意外瘤<5毫米不需要激素或影像學(xué)監(jiān)測,而意外瘤>5毫米在后續(xù)2-5年應(yīng)使用MRI每6-12個月監(jiān)控腫瘤進(jìn)展。如果腫瘤繼續(xù)生長，應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測，根據(jù)腫瘤的大小和癥狀，可以建議進(jìn)行手術(shù)。

放射治療不推薦作為首選治療方案。保留作為術(shù)后輔助治療，特別是對于手術(shù)切除不完全的患者。與未接受術(shù)后放療的患者相比，接受手術(shù)和術(shù)后放療的患者無功能性PA的復(fù)發(fā)率較低。放射治療后常見的副作用包括垂體功能低下，需要激素替代治療(17% - 56%的患者)，視力下降(平均1.6%的患者)和繼發(fā)性腦腫瘤(1.9% - 2.7%的患者）；相對危險度是普通人群的9.4倍)。因此，相對于廣泛使用，術(shù)后放療更傾向于個體化實施。

8.  罕見的垂體疾病

分泌促甲狀腺激素的垂體腺瘤是一種罕見的PA，占所有PA的不到1%。通過MRI和甲狀腺全套進(jìn)行診斷，表現(xiàn)為腫塊占位效應(yīng)和/或甲狀腺功能亢進(jìn)癥狀。一線治療包括經(jīng)蝶竇手術(shù)，然后對緩解或對手術(shù)抵抗的患者進(jìn)行藥物治療(生長抑素類似物或多巴胺激動劑)或放射治療。

與PAs類似，顱咽管瘤、Rathke裂囊腫和結(jié)節(jié)病等疾病也可發(fā)生在鞍內(nèi)和鞍上區(qū)域。雖然這些障礙很少見，但它們可能表現(xiàn)出類似于PA的癥狀，如頭痛、視覺障礙和垂體功能低下。MRI特征，如腫瘤的形狀、特征和增強(qiáng)模式，可以幫助區(qū)分PAs與其他罕見的垂體疾病。

9. 未來的方向

在本節(jié)中，我們提出了未來研究的三個領(lǐng)域。經(jīng)蝶竇手術(shù)仍然是大多數(shù)PAs患者的一線治療方法。然而，PAs接近重要的內(nèi)分泌和血管結(jié)構(gòu)可以抑制腫瘤的完全切除。在實踐中，通常很難將正常垂體組織與異常腫瘤組織分開，這可能會導(dǎo)致垂體功能低下等術(shù)后副作用。在最近的研究中，使用熒光劑，如吲哚菁綠，在經(jīng)蝶手術(shù)中已被發(fā)現(xiàn)是有用的。熒光劑在腫瘤組織中累積，提高了腫瘤邊緣和周圍結(jié)構(gòu)的清晰度，有助于外科醫(yī)生將其與正常垂體組織分離。因此，這些藥物可以提高手術(shù)切除率，減少術(shù)后副作用。然而，我們需要對熒光引導(dǎo)下經(jīng)蝶竇手術(shù)進(jìn)行更多的研究，以更好地評估其安全性、有效性以及在改善術(shù)后臨床結(jié)果方面的作用。

近年來，質(zhì)子治療被探索為PAs的潛在治療方法，特別是作為放射治療的替代方案，放射治療通常是手術(shù)或耐藥性PAs的默認(rèn)選擇。研究表明質(zhì)子治療是一種安全有效的PA靶向治療方法，毒性低。它還降低了二次輻射誘發(fā)腫瘤的風(fēng)險，如放療時出現(xiàn)的腦瘤。然而，我們需要進(jìn)一步的隨機(jī)對照試驗來更好地確定質(zhì)子治療的好處。

大多數(shù)PA病例是散發(fā)性的，發(fā)病機(jī)制未知。近年來，關(guān)于PAs的分子機(jī)制有很多研究。其中一項探索PA發(fā)病機(jī)制的研究指出，無功能PA和GH -PA中含有溴結(jié)構(gòu)域蛋白4 (BRD4)的表達(dá)增加。BRD4是一種表觀遺傳調(diào)控因子，可導(dǎo)致癌基因(如c-myc和bcl2)的轉(zhuǎn)錄激活，從而導(dǎo)致PA細(xì)胞的增殖。在體內(nèi)和體外的研究表明，BRD4抑制劑可以顯著抑制PA的增殖。這些研究突出了BRD4作為無功能和GH-PA的潛在治療靶點(diǎn)。雖然研究已經(jīng)確定了一些參與PA發(fā)病機(jī)制的基因，但需要進(jìn)一步的研究來全面了解PA背后的發(fā)病機(jī)制，以發(fā)現(xiàn)新的靶向PA治療方法。

10. 結(jié)論

垂體腺瘤約占所有中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的15%。最近的數(shù)據(jù)顯示，所有PAs中約40% - 66%為泌乳素瘤，14% - 43%為無功能垂體腺瘤，其余為分泌GH的腺瘤或分泌ACTH的腺瘤。雖然在這四種亞型中腫塊占位效應(yīng)都很常見，但其他癥狀也不同，這取決于垂體腺瘤分泌的主要激素。多巴胺激動劑是泌乳素瘤的一線治療方法，而對于其他亞型，經(jīng)蝶竇手術(shù)是一線治療干預(yù)，其次是藥物干預(yù)。放射治療只用于手術(shù)抵抗和耐藥的垂體腺瘤。對于病情緩解的患者，建議定期監(jiān)測血清激素水平、MRI掃描和視野檢查，以能及時發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)。