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2021歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)乳腺癌年會(huì)（ESMO-BC）已經(jīng)于2021年5月5日-5月8日線上舉行。CDK4/6抑制劑在激素受體陽(yáng)性（HR+）/HER2-早期乳腺癌輔助強(qiáng)化內(nèi)分泌治療中的應(yīng)用價(jià)值一直以來(lái)備受臨床關(guān)注，本次會(huì)議中monarchE研究針對(duì)亞洲人群的亞組分析結(jié)果“驚艷亮相”，為HR+/HER2-早期乳腺癌的強(qiáng)化內(nèi)分泌治療策略再次增添有力證據(jù)。

“Luminal型乳腺癌在所有乳腺癌中占比非常高，其患病基數(shù)大、疾病負(fù)擔(dān)高都是臨床中所面對(duì)的現(xiàn)實(shí)問(wèn)題。因此，luminal型乳腺癌領(lǐng)域的研究進(jìn)展尤其是治療的改善，臨床醫(yī)生與患者都非常關(guān)注；并且由于luminal型乳腺癌的疾病特點(diǎn)，如何實(shí)現(xiàn)早期獲益、長(zhǎng)期獲益更是亟待解決的問(wèn)題。”復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科李俊杰教授談到。

“醫(yī)學(xué)界”特邀李俊杰教授就本次ESMO-BC大會(huì)CDK4/6抑制劑相關(guān)研究進(jìn)展和臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行深度解讀。

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大約20%的HR+/HER2-早期乳腺癌患者在前10年內(nèi)會(huì)經(jīng)歷疾病復(fù)發(fā)，某些高危的臨床和/或病理特征可能增加復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。因此，輔助內(nèi)分泌治療是早期乳腺癌治療的重要組成。近年來(lái)，隨著新藥的研發(fā)和新的治療手段的出現(xiàn)，其治療可能發(fā)生了一些變化，但總體來(lái)說(shuō)，內(nèi)分泌治療更多的是在做“加法”，即強(qiáng)化內(nèi)分泌治療，主要有兩個(gè)方向：絕經(jīng)前的中高?；颊呒尤肼殉补δ芤种苿∣FS）或者延長(zhǎng)輔助內(nèi)分泌治療時(shí)間。

“絕經(jīng)前的患者早期輔助治療采用加入OFS的強(qiáng)化治療手段，將患者體內(nèi)激素水平控制在更低的范圍。但是從本質(zhì)上來(lái)看，這種治療模式只是'模擬’絕經(jīng)后患者的自然狀態(tài)，從而達(dá)到相似的預(yù)后，但并不是最完美的選擇?！崩羁〗芙淌谡劦健＝^經(jīng)前患者輔助治療療程的選擇、OFS治療的應(yīng)用及聯(lián)合內(nèi)分泌治療藥物的選擇，絕經(jīng)后患者輔助內(nèi)分泌治療藥物選擇及療程等一系列問(wèn)題仍存在爭(zhēng)議。

盡管既往有一些研究結(jié)果顯示，在淋巴結(jié)陽(yáng)性的高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)乳腺癌患者中，傳統(tǒng)5年輔助內(nèi)分泌治療后繼續(xù)給予后續(xù)5年內(nèi)分泌強(qiáng)化治療盡管具有降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的趨勢(shì)，但尚需要大規(guī)模臨床試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。

李俊杰教授補(bǔ)充道：“如果患者腫瘤負(fù)荷高，如何保證其在5年內(nèi)不復(fù)發(fā)，從而能夠接受后續(xù)的內(nèi)分泌延長(zhǎng)治療？所以，隨著復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)會(huì)越來(lái)越高，一味地延長(zhǎng)內(nèi)分泌治療療程并不能解決所有問(wèn)題。

上述的兩個(gè)矛盾點(diǎn)猶存，初診腫瘤負(fù)荷大，前5年高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者如何進(jìn)行強(qiáng)化內(nèi)分泌治療？

CDK4/6抑制劑應(yīng)運(yùn)而生，由于在晚期HR+乳腺癌一線、二線治療的顯著療效，其已經(jīng)成為晚期HR+乳腺癌治療的標(biāo)準(zhǔn)方案之一。研究者對(duì)CDK4/6抑制劑在輔助治療階段的價(jià)值也進(jìn)行了進(jìn)一步探索，因此，CDK4/6抑制劑用于輔助治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)一直以來(lái)都是臨床關(guān)注的熱點(diǎn)和重點(diǎn)。”

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不同CDK4/6抑制劑都對(duì)高危HR+/HER2-早期乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療價(jià)值進(jìn)行了探索，但研究結(jié)果和獲益卻有所不同。monarchE研究是目前唯一具有陽(yáng)性結(jié)果的臨床研究：2020年9月，monarchE研究的中期分析結(jié)果在2020ESMO大會(huì)和JCO（Journal of Clinical Oncology）雜志上同步揭曉^[1]；2020圣安東尼奧乳腺癌大會(huì)（SABCS）則公布了monarchE研究主要終點(diǎn)無(wú)浸潤(rùn)性疾病生存率（iDFS）的最終分析結(jié)果^[2]。

從研究最終療效分析結(jié)果上來(lái)看，阿貝西利聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)輔助內(nèi)分泌治療用于高危（淋巴結(jié)陽(yáng)性＞4個(gè)或1-3個(gè)淋巴結(jié)陽(yáng)性同時(shí)伴有包括腫塊＞5cm、G3或/和T3、高Ki67的任一高危因素）HR+/HER2-早期乳腺癌對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)輔助內(nèi)分泌治療顯著改善患者iDFS，降低28.7％的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（HR=0.713；95％CI 0.583-0.871；P=0.00009）^[2]。

圖1 2020 SABCS大會(huì)上monarchE研究的iDFS結(jié)果

“當(dāng)一個(gè)臨床試驗(yàn)公布達(dá)到主要研究終點(diǎn)即觀察到既定事件數(shù)時(shí)就可以認(rèn)為該試驗(yàn)可以進(jìn)行最終療效分析。因此雖然monarchE研究隨訪時(shí)間不足兩年，但我們能夠確定monarchE研究是一個(gè)完整且得到陽(yáng)性結(jié)果的試驗(yàn)。

目前為止，monarchE研究公布了兩次數(shù)據(jù)，對(duì)比來(lái)看：試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)比（HR）值中期分析結(jié)果時(shí)為0.747，最終療效分析時(shí)為0.713，其絕對(duì)獲益非常穩(wěn)定且相似。因此，符合monarchE研究入組標(biāo)準(zhǔn)的這部分患者在輔助階段聯(lián)合阿貝西利能夠顯著改善預(yù)后，早期高危乳腺患者強(qiáng)化輔助治療用藥證據(jù)也隨之豐富?！崩羁〗芙淌谡劦健?/span>

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本次ESMO-BC大會(huì)上，monarchE研究亞洲人群iDFS、無(wú)遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)生存（DRFS）及不良反應(yīng)等相關(guān)數(shù)據(jù)陸續(xù)公布，阿貝西利在亞洲人群中的治療價(jià)值再次凸顯^[3]。

從療效數(shù)據(jù)上來(lái)看，在亞洲人群中共觀察到75例iDFS事件（阿貝西利聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)輔助內(nèi)分泌組為33個(gè)，標(biāo)準(zhǔn)輔助內(nèi)分泌治療組為42個(gè)）；與對(duì)照組相比，阿貝西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療顯著改善iDFS，可降低22.3%的浸潤(rùn)性疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)（HR=0.777；95% CI，0.493-1.227）（圖2）。

圖2 monarchE研究的亞洲人群iDFS結(jié)果

阿貝西利聯(lián)合輔助內(nèi)分泌治療組和單純內(nèi)分泌治療組2年iDFS率分別為93.2%和90.1%，2年iDFS率絕對(duì)獲益為3.1%；2年DRFS率分別為94.4%和91.7%（HR=0.758；95%CI，0.455-1.264），2年DRFS率絕對(duì)獲益為2.7%（圖3）。

圖3 monarchE研究的亞洲人群DRFS結(jié)果

李俊杰教授表示：“種族、地區(qū)一直以來(lái)都會(huì)作為全球性臨床試驗(yàn)的既定亞組來(lái)進(jìn)行療效分析，monarchE研究中亞洲人群占總體人群的大約20%，從療效結(jié)果上來(lái)看，亞洲人群的獲益與整體人群趨勢(shì)完全一致，意味著阿貝西利在亞洲人群中輔助治療的價(jià)值被證實(shí)。

作為臨床醫(yī)生，我會(huì)更加關(guān)注亞洲人群對(duì)于治療的耐受性，本次ESMO-BC數(shù)據(jù)公布我們也看到了一個(gè)非常有意思的結(jié)果：因不良反應(yīng)而導(dǎo)致劑量調(diào)整、中斷用藥等一系列毒副作用發(fā)生率更低，即亞洲人群的耐受性可能更佳。從阿貝西利最主要的不良反應(yīng)腹瀉上來(lái)看，亞洲人群發(fā)生的絕大多數(shù)為Ⅰ/Ⅱ度，并且因腹瀉導(dǎo)致的暫停給藥、藥物減量、中斷給藥的發(fā)生率都比非亞洲人群顯著更低；雖然中性粒細(xì)胞減少和白細(xì)胞減少導(dǎo)致劑量保持和/或減少的發(fā)生率較高，但毒性仍然是可控的。這樣的安全性數(shù)據(jù)也給予了中國(guó)臨床醫(yī)生更多的信心以安全、有效地用于臨床實(shí)踐。monarchE研究的中國(guó)人群結(jié)果也即將在美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)（ASCO）上公布?！?/span>

圖4 5 6 monarchE研究亞洲人群安全性結(jié)果

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臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)了阿貝西利輔助治療的價(jià)值，臨床實(shí)踐中又該如何應(yīng)用使得更多患者獲益？對(duì)此，李俊杰教授發(fā)表了相關(guān)見(jiàn)解：“阿貝西利已經(jīng)有高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)其療效和獲益，但因?yàn)樯形催M(jìn)入指南推薦以及適應(yīng)證尚未獲批而在臨床應(yīng)用中有所'矛盾’。可喜的是，目前國(guó)家也致力于加速新藥審批，所以我們也很希望阿貝西利早日獲批乳腺癌輔助治療適應(yīng)證以更加廣泛的應(yīng)用。

就我個(gè)人而言的話，對(duì)于符合monarchE研究入組標(biāo)準(zhǔn)尤其是對(duì)前沿研究進(jìn)展接受度高的早期乳腺癌患者，我會(huì)充分告知相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)?；颊邥?huì)根據(jù)藥物可及性、經(jīng)濟(jì)情況等各方面進(jìn)行綜合考量而決定是否選擇用藥?！?/span>

MonarchE研究已經(jīng)證實(shí)了阿貝西利在早期高危乳腺癌患者中輔助治療的價(jià)值，但強(qiáng)化輔助內(nèi)分泌治療未來(lái)仍有許多值得探索的方向。李俊杰教授談到：“'精準(zhǔn)治療’的理念在目前的腫瘤治療中越來(lái)越多地被提及，但是早期乳腺癌輔助治療真正實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療是非常困難的。

新輔助治療可以通過(guò)生物標(biāo)志物（bio-marker）的檢測(cè)來(lái)反映腫瘤'仰賴’的信號(hào)通路和治療療效，但在輔助治療階段，患者處于'無(wú)瘤’狀態(tài)。對(duì)原發(fā)灶進(jìn)行檢測(cè)之后，可能會(huì)出現(xiàn)以下兩種情況：第一，患者對(duì)內(nèi)分泌治療非常的敏感，意味著標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)分泌治療療效已經(jīng)非?？捎^，但強(qiáng)化內(nèi)分泌治療能否取得更佳的療效仍是未知數(shù)。

第二，如果患者對(duì)內(nèi)分泌治療不敏感，輔助治療階段是否能夠通過(guò)應(yīng)用存在逆轉(zhuǎn)耐藥機(jī)制的CDK4/6抑制劑而獲得新的治療機(jī)會(huì)，也不能夠確定。

基于以上兩點(diǎn)，輔助治療階段的個(gè)體精準(zhǔn)化治療仍是難題。monarchE研究中也包含對(duì)相關(guān)bio-marker的檢測(cè)和分析，更早地篩選出能夠獲益或無(wú)法獲益的患者人群，以指導(dǎo)后續(xù)的用藥方案。我相信，在未來(lái)的一段時(shí)間內(nèi)，現(xiàn)有的腫瘤負(fù)荷仍是制定輔助內(nèi)分泌強(qiáng)化治療策略的最重要考慮點(diǎn)，但隨著臨床證據(jù)的不斷積累，更'有的放矢’的個(gè)體化精準(zhǔn)治療也會(huì)隨之完善。

另一個(gè)值得探索的方向是內(nèi)分泌輔助強(qiáng)化治療的延長(zhǎng)時(shí)間，高危人群用藥是否應(yīng)該延長(zhǎng)至10年、15年甚至于更長(zhǎng)，仍缺乏大型臨床數(shù)據(jù)的證實(shí)，臨床應(yīng)用中更傾向于推論和經(jīng)驗(yàn)。monarchE研究作為一項(xiàng)納入超過(guò)5600例患者的大型全球性臨床試驗(yàn)，值得從不同角度、維度進(jìn)行臨床問(wèn)題的分析，也可能也會(huì)給予臨床更多的提示?！?/span>