▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)編輯上周，開(kāi)發(fā)靶向蛋白降解療法的明星公司Arvinas宣布與知名藥企輝瑞（Pfizer）達(dá)成協(xié)議，共同開(kāi)發(fā)和推廣其具有“first-in-class”潛力的PROTAC蛋白降解劑ARV-471，昭示著PROTAC蛋白降解劑這一全新的分子類(lèi)型正朝著造福患者方向全力沖刺。“我們祝賀合作伙伴Arvinas在PROTAC管線推進(jìn)方面的重大進(jìn)展和達(dá)成的里程碑合作，這證明了PROTAC技術(shù)的發(fā)展前景受到了行業(yè)更多、更高的認(rèn)可，” 藥明康德高級(jí)副總裁、藥物研發(fā)國(guó)際服務(wù)部負(fù)責(zé)人郭濤博士說(shuō)道，“我們也期待與眾多合作伙伴一同見(jiàn)證PROTAC等創(chuàng)新技術(shù)對(duì)人類(lèi)疾病治療方式的革新與改進(jìn)。藥明康德將不斷提升平臺(tái)能力和規(guī)模，以創(chuàng)新力量助力更多好藥的誕生，造福病患。”在今日的這篇文章中，藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)將與大家一道回顧PROTAC療法的前世今生，以及全球目前的主要研發(fā)管線。一．來(lái)自諾獎(jiǎng)的發(fā)現(xiàn)說(shuō)起PROTAC蛋白降解劑，就不得不談“泛素介導(dǎo)的蛋白降解系統(tǒng)”。發(fā)現(xiàn)這個(gè)系統(tǒng)的三名科學(xué)家也在2004年摘得諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)的桂冠。
圖片來(lái)源：The Nobel Prize in Chemistry 2004. NobelPrize.org. Nobel Prize Outreach AB 2021. Tue. 27 Jul 2021. <https://www./prizes/chemistry/2004/summary/>我們知道人類(lèi)的基因組里有數(shù)萬(wàn)條編碼蛋白質(zhì)的基因。許多科學(xué)家的研究重點(diǎn)都在于基因如何指導(dǎo)蛋白合成，以及這些蛋白具有怎樣的功能。而合成的蛋白要怎樣降解，卻在很長(zhǎng)一段時(shí)間里都少人關(guān)注。1942年，一項(xiàng)研究使用同位素示蹤的方法，表明動(dòng)物體內(nèi)的蛋白質(zhì)會(huì)不斷合成與降解，始終保持動(dòng)態(tài)穩(wěn)定。11年后的一項(xiàng)研究則進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞內(nèi)發(fā)生的大部分蛋白降解需要消耗額外的能量，這說(shuō)明細(xì)胞可能是有意對(duì)蛋白降解進(jìn)行著調(diào)控。上世紀(jì)七、八十年代交際時(shí)，一系列開(kāi)創(chuàng)性的研究奠定了這一蛋白降解系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)基礎(chǔ)。首先，研究人員們發(fā)現(xiàn)網(wǎng)織紅細(xì)胞裂解液在“過(guò)柱”分離后會(huì)被分為兩層，且只有兩層混合后才會(huì)發(fā)生耗能的蛋白降解。在第一層中，研究人員們找到了泛素蛋白，并發(fā)現(xiàn)它能以共價(jià)的形式結(jié)合裂解液中的許多其它蛋白，且一個(gè)蛋白上能結(jié)合由泛素組成的多肽鏈；第二層能進(jìn)一步被分為兩塊，其中一塊含有被稱為“蛋白酶體”的復(fù)合體，另一塊里則發(fā)現(xiàn)了被稱作E1、E2與E3的幾種關(guān)鍵的酶。泛素是一種只由76個(gè)氨基酸組成的蛋白，序列高度保守，且在多種真核生物中普遍存在。因此研究人員們推斷，它在依賴能量的蛋白降解過(guò)程中，可能有著普遍而又重要的功能。而隨著E1、E2與E3這幾個(gè)關(guān)鍵酶的發(fā)現(xiàn)，被寫(xiě)入教科書(shū)的蛋白降解系統(tǒng)，也逐漸有了自己的雛形。
▲“泛素介導(dǎo)的蛋白降解”已被寫(xiě)入教科書(shū)（圖片來(lái)源：Rogerdodd, CC BY-SA 3.0 <http:///licenses/by-sa/3.0/>, via Wikimedia Commons） 如今我們知道，在ATP的作用下，泛素會(huì)被激活，先形成泛素-腺苷酸復(fù)合物，再被轉(zhuǎn)移到泛素活化酶E1上；隨后，E1將活化的泛素轉(zhuǎn)移到泛素結(jié)合酶E2上；最終，泛素連接酶E3將泛素轉(zhuǎn)移到目標(biāo)蛋白上，就像是打上“清除”的標(biāo)簽。這些被打上標(biāo)簽的目標(biāo)蛋白，也會(huì)被送到蛋白酶體復(fù)合體處進(jìn)行降解。這一系統(tǒng)對(duì)于真核生物而言不可或缺。它不但能控制細(xì)胞周期，還與癌癥和免疫系統(tǒng)功能密切相關(guān)?？梢韵胂?，它也順理成章地成為了許多藥物研發(fā)人員眼中的目標(biāo)。諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)的新聞稿里富有前瞻性地指出，基于這一系統(tǒng)開(kāi)發(fā)的藥物“能啟動(dòng)摧毀不想要的蛋白”，從而治療多種疾病。2001年，耶魯大學(xué)的Craig Crews教授課題組發(fā)表了一篇具有里程碑意義的論文。為了評(píng)估降解目標(biāo)蛋白的可能性，研究人員們?cè)O(shè)計(jì)了一種人造分子，一端是能夠結(jié)合目標(biāo)蛋白的小分子，另一端則是能結(jié)合E3連接酶的多肽。研究發(fā)現(xiàn)，這種人造分子的確能將目標(biāo)蛋白“拉拽”到E3連接酶附近，利用泛素介導(dǎo)的蛋白降解系統(tǒng)進(jìn)行降解。
“未來(lái)，這一方法有望用于讓蛋白出現(xiàn)條件下的失活，以及降解導(dǎo)致疾病的蛋白?！?/span>該論文的摘要里寫(xiě)道。這一分子也被命名為蛋白靶向嵌合分子-1（protein-targeting chimeric molecule 1），縮寫(xiě)為Protac-1。隨后，更多具有類(lèi)似工作原理的分子被開(kāi)發(fā)出來(lái)。如2004年，研究人員們開(kāi)發(fā)出了一款能夠穿透細(xì)胞的分子，能降解雄激素受體。然而這些分子與Protac-1一樣，都是基于多肽結(jié)構(gòu)進(jìn)行的開(kāi)發(fā)。它們的分子量較大，細(xì)胞膜穿透能力不強(qiáng)，效力也不夠高，因此限制了它們的成藥潛力。為了克服這些難點(diǎn)，研究人員們轉(zhuǎn)而思考使用小分子來(lái)進(jìn)行靶向蛋白降解的可能。與Protac-1不同，此類(lèi)分子結(jié)合E3泛素連接酶的部分也同樣是小分子，而非多肽。2008年，首款具有這一特性的小分子誕生，它同樣來(lái)自Craig Crews教授的課題組。
具體來(lái)看，這款小分子一端是雄激素受體的配體，能夠選擇性地結(jié)合雄激素受體。它的另一端則能夠結(jié)合一種叫做MDM2的E3連接酶。兩端之間，則由基于PEG的連接子進(jìn)行連接。實(shí)驗(yàn)表明，這一小分子能夠?qū)⑿奂に厥荏w招募到MDM2附近，使其泛素化，并隨之被蛋白酶體復(fù)合體降解。這一能夠靶向蛋白進(jìn)行降解的嵌合分子，也因此被命名為PROTAC（PROteolysis TArgeting Chimera）。我們?nèi)缃癯Ｓ脕?lái)指代靶向蛋白降解療法的“PROTAC”，正是由此而來(lái)。隨著首個(gè)PROTAC分子的問(wèn)世，更多科研團(tuán)隊(duì)開(kāi)始關(guān)注這一新興的藥物方向。一篇2018年的綜述論文指出，在2015到2018這短短三年間，就有30多款PROTAC分子得到報(bào)道。相比其它用于調(diào)節(jié)或抑制蛋白功能的小分子，PROTAC分子更不易受耐藥性的影響，也能夠解決諸如蛋白互作之類(lèi)難題。此外，考慮到PROTAC在降解靶向的蛋白后，還能夠循環(huán)利用，這也降低了它們所需的起效劑量，使其具有更優(yōu)的成藥特性。2013年，PROTAC領(lǐng)域的開(kāi)拓者Craig Crews教授創(chuàng)辦了一家名為Arvinas的公司，加速推進(jìn)這一技術(shù)的科學(xué)轉(zhuǎn)化，旨在早日造?；颊?。“我們正處于證明PROTAC可以成藥的浪口，”Arvinas公司的首席科學(xué)官I(mǎi)an Taylor博士說(shuō)道，“接下來(lái)我們還要測(cè)試，它能否用于不可成藥的靶點(diǎn)?！?/span>
▲Arvinas創(chuàng)始人Craig Crews教授是PROTAC領(lǐng)域的開(kāi)拓者之一（圖片來(lái)源：Craig Crews教授課題組官網(wǎng)） 2018年，藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)對(duì)Arvinas總裁兼首席執(zhí)行官John Houston博士進(jìn)行了專(zhuān)訪，聽(tīng)他分享了Arvinas邁入臨床階段，挑戰(zhàn)新藥研發(fā)“圣杯”的歷程。 Arvinas公司率先進(jìn)入臨床階段的兩款在研療法，針對(duì)的蛋白靶點(diǎn)分別是雄激素受體和雌激素受體。之所以選擇這兩個(gè)靶點(diǎn)，是考慮到新藥研發(fā)的客觀規(guī)律——從PROTAC分子的作用機(jī)制看，只要能結(jié)合目標(biāo)蛋白的任意位置，即便是較弱的結(jié)合，都能將E3連接酶帶到目標(biāo)蛋白附近，打上泛素標(biāo)簽。但這一類(lèi)分子尚未在臨床上證明自己。因此為了測(cè)試此類(lèi)分子的成藥可行性，該公司優(yōu)先選擇比較成熟的靶點(diǎn)。已有經(jīng)驗(yàn)表明，如果能降解由于過(guò)量表達(dá)的蛋白，或是產(chǎn)生耐藥突變的蛋白，就能給患者們帶來(lái)臨床上的收益。而前列腺癌中的雄激素受體，以及乳腺癌中的雌激素受體，就屬于這個(gè)范疇。
▲Arvinas的腫瘤學(xué)管線（圖片來(lái)源：Arvinas官網(wǎng)） 在針對(duì)雄激素受體和雌激素受體的療法之外，Arvinas也計(jì)劃針對(duì)更多新的癌癥靶點(diǎn)，其中不乏具有“不可成藥性”的靶點(diǎn)。而在腫瘤之外，神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域是其關(guān)注的重點(diǎn)。Houston博士指出，研究人員們?cè)鲞^(guò)一個(gè)看似“瘋狂”的實(shí)驗(yàn)，往小鼠的大腦里直接注射PROTAC藥物，發(fā)現(xiàn)只要比傳統(tǒng)小分子藥物稍大一點(diǎn)，此類(lèi)藥物就能穿透血腦屏障。從管線上看，tau蛋白和α-突觸核蛋白也在未來(lái)的專(zhuān)注方向之中。
▲Arvinas的神經(jīng)科學(xué)管線（圖片來(lái)源：Arvinas官網(wǎng)） 值得一提的是，Arvinas的兩款領(lǐng)先療法已經(jīng)在臨床研究中驗(yàn)證了自身的潛力。今年3月公布的數(shù)據(jù)顯示，靶向降解雌激素受體的ARV-471能夠顯著降低患者腫瘤組織中的雌激素受體表達(dá)水平，平均降低62%，最多降低接近90%。而且，ARV-471對(duì)野生型的雌激素受體，或是突變的雌激素受體均表現(xiàn)出降解效果。輝瑞與Arvinas達(dá)成合作的，就是這款分子。而降解雄激素受體的ARV-110在前列腺癌的治療上，同樣能顯著抑制疾病的信號(hào)通路。“我們現(xiàn)在確信在這兩個(gè)臨床開(kāi)發(fā)項(xiàng)目中都觀察到明確的療效信號(hào)?！?Arvinas首席執(zhí)行官John Houston博士總結(jié)道。在Arvinas率先斬獲積極的臨床數(shù)據(jù)后，這一領(lǐng)域在今年迎來(lái)井噴。根據(jù)《自然》子刊Nature Reviews Drug Discovery近日發(fā)布的一篇綜述文章，到2021年年底，將有至少15款在研蛋白降解療法處于臨床階段之中。其中既包括PROTAC分子，也包括其它新型蛋白降解療法，如分子膠（molecular glue）。值得一提的是，2019年3月，PROTAC才首次進(jìn)入臨床試驗(yàn)，距今僅僅兩年。
其中進(jìn)度最為領(lǐng)先的當(dāng)屬上文中提到的兩款來(lái)自Arvinas的蛋白降解劑。此外，該公司還有第三款PROTAC分子ARV-766即將于2021年進(jìn)入臨床階段。它靶向的同樣是雄激素受體，用于前列腺癌的治療。關(guān)于這一療法，Arvinas并未透露太多，只說(shuō)它與ARV-110具有差異化的特性。
另一大開(kāi)發(fā)蛋白降解劑的公司為Kymera Therapeutics。依照這篇綜述提供的信息，到2021年，它也將有三款進(jìn)入臨床階段的蛋白降解劑，分別靶向IRAK4、STAT3、以及BTK三種不同的靶點(diǎn)。與Arvinas的研發(fā)策略不同，這三款療法針對(duì)的都是血液癌癥。今年7月，該公司公布了其STAT3降解劑的最新數(shù)據(jù)，確認(rèn)它能夠?qū)崿F(xiàn)突變型以及野生型STAT3超過(guò)90%的降解。傳統(tǒng)大型藥企中，百時(shí)美施貴寶（BMS）在蛋白降解領(lǐng)域有著多款在研分子。其中AR-LDD是其開(kāi)發(fā)的一款雄激素受體降解劑，用于前列腺癌的治療。而另三款分子則屬于“分子膠降解劑”范疇，針對(duì)GSPT1與IKZF1/3靶點(diǎn)，分別治療急性髓性白血病，多發(fā)性骨髓瘤，以及淋巴瘤三大血液癌癥。這四款在研分子均已進(jìn)入1期臨床階段。
▲今年至少將有15款蛋白降解療法位于臨床開(kāi)發(fā)階段（《醫(yī)藥觀瀾》團(tuán)隊(duì)制圖；數(shù)據(jù)來(lái)源：參考資料[2]） 在中國(guó)，也有不少企業(yè)正在開(kāi)發(fā)蛋白降解療法。如萬(wàn)春醫(yī)藥子公司Seed Therapeutics已與禮來(lái)（Eli Lilly and Company）達(dá)成潛在高達(dá)8億美元的授權(quán)合作協(xié)議，共同開(kāi)發(fā)泛素化靶向蛋白質(zhì)降解新藥；睿躍生物開(kāi)發(fā)的CG001419是一款TRK蛋白降解劑（神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子受體酪氨酸激酶），擬用于治療癌癥和其他疾??；開(kāi)拓藥業(yè)的GT20029則是一款可外用的新型雄激素受體降解劑，擬用于雄激素性脫發(fā)和痤瘡的治療。“作為一項(xiàng)新興技術(shù)，PROTAC極大拓寬了未來(lái)人類(lèi)進(jìn)行藥物開(kāi)發(fā)在靶點(diǎn)選擇上的可能性，”藥明康德高級(jí)副總裁、藥物研發(fā)國(guó)際服務(wù)部負(fù)責(zé)人郭濤博士表示，“從2016年這一技術(shù)剛剛起步之時(shí)，藥明康德就開(kāi)始布局PROTAC相關(guān)能力和技術(shù)，并積累了大量成功經(jīng)驗(yàn)。隨著近年來(lái)對(duì)PROTAC了解的逐步深入，公司針對(duì)PROTAC分子已搭建了完善的一體化賦能平臺(tái)，集發(fā)現(xiàn)、合成、分析純化和測(cè)試等能力于一體。目前公司HitS事業(yè)部正在進(jìn)一步強(qiáng)化DEL等技術(shù)在化合物發(fā)現(xiàn)上的優(yōu)勢(shì)作用，以幫助更多合作伙伴找到更多優(yōu)秀的PROTAC分子?！?/span>目前蛋白降解療法已取得許多進(jìn)展，可謂蓄勢(shì)待發(fā)。我們期待隨著科學(xué)的進(jìn)步和技術(shù)的發(fā)展，蛋白降解療法可以取得更多突破性的成就，早日造福廣大病患！參考資料： [1] Ubiquitin-mediated proteolysis, Retrieved July 28, 2021, from https://www./uploads/2018/06/advanced-chemistryprize2004.pdf [2] Yutian Zou et al., (2019), The PROTAC technology in drug development, Cell Biochem Funct, DOI: 10.1002/cbf.3369 [3] Sainan An and Liwu Fu. (2018), Small-molecule PROTACs: An emerging and promising approach for the development of targeted therapy drugs, EBioMedicine, DOI: https:///10.1016/j.ebiom.2018.09.005 [4] Targeted protein degraders crowd intothe clinic. Retrieved Mar 26, 2021, from https://www./articles/d41573-021-00052-4 注：本文旨在介紹醫(yī)藥健康研究進(jìn)展，不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導(dǎo)，請(qǐng)前往正規(guī)醫(yī)院就診。
|
