?? 可通過家族史、臨床特征(包括就診年齡)、腎臟影像學(xué)特征(包括囊腫分布)以及腎外表現(xiàn)的存在/分布對(duì)腎臟囊性病變進(jìn)行分類，包括：遺傳性、獲得性腎囊性病以及腎小球囊性腎病??

?? 以兒童為例，腎臟囊性病變的篩查流程圖??

對(duì)兒童腎臟囊性病變，使用modified Bosniak classification system來評(píng)估惡性的可能程度??

?? 最常見的遺傳性囊性腎病

?? 發(fā)病率為1:500至1:1000 

?? 大多出現(xiàn)在生命的第四個(gè)十年，也可以出現(xiàn)在兒童期(早發(fā)，15 歲以下)甚至子宮內(nèi)(非常早發(fā)，不到 2歲)。大多數(shù)兒童無癥狀，部分表現(xiàn)為高血壓或肉眼血尿

?? 由多囊蛋白1、2(PKD1、PKD2)突變引起，少數(shù)由GANAB基因突變引起

    ? 在受影響的家庭中，85%為PKD1(位于16號(hào)染色體的短臂上)發(fā)生突變，編碼多囊蛋白1。PKD2(位于4號(hào)染色體的長(zhǎng)臂上)突變編碼多囊蛋白2

    ? 與PKD1突變的個(gè)體相比，具有PKD2突變的個(gè)體出現(xiàn)較晚并且進(jìn)展為 ESRD 的速度較慢

?? 囊腫可以來自腎單位的任何部分??。囊腫隨著與管狀腔相連的外翻而出現(xiàn)，最終斷開。隨著時(shí)間的推移，囊腫增大，破壞正常的實(shí)質(zhì)并導(dǎo)致雙側(cè)腎臟增大

??表示根據(jù)影像學(xué)結(jié)果的分型

?? 治療的主要是控制高血壓、減少蛋白尿和治療感染

?? 心臟病是ADPKD患者最常見的死亡原因，其次是感染和神經(jīng)系統(tǒng)事件

??圖示對(duì)于所有ADPKD患者推薦的基本治療措施

?? 基因檢測(cè)在以下情況下尤其重要

    ① 具有ADPKD表現(xiàn)型，且進(jìn)展迅速，無家族史的兒童

    ② 有ADPKD家族史的年輕人，作為活體捐贈(zèng)腎臟給慢性腎病的親戚(??圖示捐獻(xiàn)篩查流程圖)

?? 一種嚴(yán)重的肝腎纖維囊性疾病，其特征是腎集合管非阻塞性擴(kuò)張和門膽系統(tǒng)畸形

?? 發(fā)生的頻率估計(jì)為1/20,000個(gè)活產(chǎn)嬰兒

?? 估計(jì)圍產(chǎn)期死亡率為30%。影響的胎兒通常由于羊水過少導(dǎo)致胎兒受限和“波特序列”，包括特征性畸形面部、肺發(fā)育不全和肢體缺陷

?? 在出生后第一個(gè)月存活的患者中，1年存活率為92%-95%。大多數(shù)ARPKD患者進(jìn)展為ESRD，新生兒幸存者的腎臟存活率在5年時(shí)為86%，在20年時(shí)降至42%

?? 通常在子宮內(nèi)或出生時(shí)即被診斷，表現(xiàn)為嚴(yán)重的全身性高血壓、進(jìn)行性腎功能不全和門靜脈高壓

    ? 高血壓的病理生理學(xué)尚不清楚

        ? 腎內(nèi)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活

        ? 常有低鈉血癥，可能是由于游離水排泄缺陷所致

    ?肝臟受累

        ? 門靜脈高壓表現(xiàn)為胃食管靜脈曲張和脾功能亢進(jìn)

        ? 肝臟組織學(xué)特征是導(dǎo)管板重構(gòu)有缺陷，肝內(nèi)導(dǎo)管擴(kuò)張和進(jìn)行性門脈纖維化

        ? 由于不涉及肝細(xì)胞，肝細(xì)胞功能障礙很少見，而且肝酶不增加

?? 典型的腎臟表型為因集合管梭形擴(kuò)張而導(dǎo)致皮質(zhì)髓質(zhì)分化喪失的增大的回聲腎臟??

?? 由PKHD1和DZIP1L基因突變引起

    ?  PKHD1位于染色體6p12上，跨越大約470 kb的基因組 DNA ，由86個(gè)外顯子組成

    ? 編碼蛋白質(zhì)纖維囊腫蛋白/聚導(dǎo)管蛋白，一種在腎臟和膽管上皮細(xì)胞的初級(jí)纖毛中表達(dá)的蛋白質(zhì)

    ? 已鑒定出750多個(gè)突變，并描述了基因型-表型相關(guān)性

?? 治療

    ? 目前沒有針對(duì)ARPKD的特定療法

    ?  ARPKD嬰兒的產(chǎn)后管理應(yīng)以呼吸支持為主

    ? 高血壓應(yīng)積極管理，可能需要多種抗高血壓藥物。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素受體阻滯劑被認(rèn)為是一線治療

    ? 任何出現(xiàn)不明原因發(fā)熱的ARPKD患者都應(yīng)考慮膽管炎

    ? 哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶點(diǎn)(mTOR)通路在ARPKD腎臟中被激活，表明mTOR可能是減緩囊腫發(fā)展的潛在靶點(diǎn)

??表比較了ADPKD和ARPKD在基因和臨床表現(xiàn)方面的差別

?? 是一種常染色體隱性遺傳病，表現(xiàn)為腎小管間質(zhì)異常

?? 在世界范圍內(nèi)的發(fā)病率為每83萬人中有9人

?? 根據(jù)ESRD出現(xiàn)的時(shí)間，分為嬰兒型(ESRD≤4歲)，幼年型(ESRD≥4歲)和青少年型(ESRD平均年齡為19歲)

?? 最初的特征通常出現(xiàn)在4到6歲之間，包括煩渴和多尿。存在尿濃度降低。腎功能緩慢進(jìn)行性下降是 NPHP 的典型特征。三分之一的患者在腎功能不全發(fā)病前出現(xiàn)正細(xì)胞性貧血，與促紅細(xì)胞生成素細(xì)胞的功能或調(diào)節(jié)受損有關(guān)

?? 10-20%的NPHP病例存在腎外特征??。已經(jīng)描述了許多與腎炎和與NPHP基因突變相關(guān)的腎外特征的綜合征,包括Joubert綜合征(小腦性共濟(jì)失調(diào))、Senior-Loken綜合征(tapetoretinal變性)和Cogan 綜合征(動(dòng)眼神經(jīng)病變)

?? 迄今為止，已經(jīng)確定了19個(gè)致病基因(NPHP1-19)

    ? NPHP1基因純合缺失占所有NPHP病例的21%

    ? 然而，大約70%的受影響個(gè)體的致病基因仍然未知

    ? NPHP相關(guān)基因的大多數(shù)蛋白質(zhì)產(chǎn)物，稱為nephrocystin??，在初級(jí)纖毛或相關(guān)的中心體中表達(dá)，并在纖毛發(fā)生和纖毛信號(hào)的調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用

??圖示nephrocystin在腎小管上皮細(xì)胞定位的示意圖

? nephrocystin在調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架和維持上皮細(xì)胞極性方面發(fā)揮作用

    ? 大多數(shù)nephrocystin相互作用，形成nephrocystin復(fù)合物

    ? 在極化的腎小管細(xì)胞中，所有的nephrocystin蛋白都定位于纖毛底部的初級(jí)纖毛(基體)和沿纖毛軸絲的點(diǎn)狀模式，表明它們沿微管系統(tǒng)運(yùn)輸(紅色箭頭)

    ? nephrocystin蛋白1和4也定位于細(xì)胞-細(xì)胞連接處并與粘著斑蛋白(p130Cas、Pyk2)相互作用

    ? nephrocystin還和與微管和肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架(微管蛋白、張力蛋白和細(xì)絲蛋白)直接相關(guān)聯(lián)

? 參與細(xì)胞周期調(diào)節(jié)

    ? 在細(xì)胞分裂過程中，nephrocystin蛋白4和6定位于有絲分裂紡錘體

    ? 結(jié)合后期促進(jìn)復(fù)合物(APC2)和激活轉(zhuǎn)錄因子(ATF4)

?? 診斷

    ? 在超聲檢查中，腎臟大小可能正?；蚩s小(嬰兒型除外，存在腎腫大)、皮質(zhì)髓質(zhì)囊腫或皮質(zhì)髓質(zhì)分化喪失??

    ? 在許多情況下，基因檢測(cè)有助于確定診斷，不需要腎活檢

    ? 在腎活檢中，腎小管萎縮、間質(zhì)纖維化和腎小管基底膜(TBM)的變化是突出的特征

?? 無特殊的治療方案，預(yù)后取決于腎外因素

?? 一種常染色體顯性腎小管間質(zhì)性腎病，出現(xiàn)的時(shí)間晚于NPHP，大多數(shù)患者在30歲至60歲之間達(dá)到ESRD

?? 盡管名稱中有囊腫，但MCKD中通常不存在囊腫

?? 表現(xiàn)為腎小管和間質(zhì)纖維化的病理改變以及緩慢進(jìn)展的慢性腎病為特征的疾病

?? 基因

    ? MCKD1基因定位于染色體1q21

    ? MCKD2基因定位于染色體16p12，已被鑒定為UMOD基因

?? 病理生理學(xué)和組織病理學(xué)

    ? MCKD1腎活檢顯示腎小管萎縮、間質(zhì)纖維化、淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)、增厚和不規(guī)則的腎小管基底膜分裂或分層。盡管可能發(fā)生腎小球硬化，但腎小球基底膜通常不受影響

??圖示腎小管基底膜特征性分裂和分層

    ? MCKD2

        ? UMOD基因編碼尿調(diào)節(jié)蛋白，在Henle的粗升支中特異性表達(dá)。功能尚不清楚，被認(rèn)為可以保持Henle粗升支的防水特性和/或防止泌尿道感染

        ? 突變的尿調(diào)節(jié)蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中積聚，導(dǎo)致腎小管細(xì)胞萎縮和死亡

        ?  UMOD突變與高尿酸血癥和早發(fā)性痛風(fēng)有關(guān)

        ? 腎活檢見彌漫性腎小管間質(zhì)纖維化突出，偶有腎小管擴(kuò)張或囊腫

??圖示尿調(diào)節(jié)蛋白（UMOD）的表達(dá)。(A–C)示患者中，尿調(diào)節(jié)蛋白在小管上皮細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)中密集(箭頭所示)。D顯示健康對(duì)照腎小管細(xì)胞中尿調(diào)節(jié)蛋白的彌漫染色

?? 臨床表現(xiàn)

    ? MCKD1：緩慢進(jìn)展的慢性腎病。少量蛋白尿和血尿。隨著腎臟疾病的進(jìn)展，高血壓和高尿酸血癥變得更加常見

    ? MCKD2：高尿酸血癥是MCKD2的特征。在女性中，通常無癥狀，但在青少年男性中通常表現(xiàn)為痛風(fēng)。與MCKD1一樣，發(fā)生進(jìn)行性腎功能損害?？赡軙?huì)出現(xiàn)高血壓，但蛋白尿很少

?? 治療

    ? MCKD1：治療以支持為主。不會(huì)在移植的腎臟中復(fù)發(fā)，但如果作為活體捐贈(zèng)者出現(xiàn)，則需要對(duì)家庭成員進(jìn)行篩查

    ? MCKD2：除了別嘌呤醇可能帶來的益處外，MCKD2的管理與MCKD1相同

?? 許多遺傳性囊性腎病的決定基因表達(dá)于纖毛，因此可以歸類為纖毛病

?? 纖毛分為2種

    ? 運(yùn)動(dòng)纖毛：能夠周期性擺動(dòng)，濕潤(rùn)/清潔氣管、驅(qū)動(dòng)腦脊液流動(dòng)和受精卵運(yùn)動(dòng)

    ? 非運(yùn)動(dòng)/感覺纖毛(內(nèi)耳、視網(wǎng)膜和嗅覺上皮)：一般用作為感應(yīng)細(xì)胞器，影響一些重要信號(hào)通路（如Hedgehog、Wnt和細(xì)胞極性信號(hào)通路）

?? 囊蛋白（cystoprotein）在初級(jí)纖毛、基體或中心體中表達(dá)

    ? 從單細(xì)胞生物到脊椎動(dòng)物，cytsoproteins在超過15億年中，進(jìn)化得非常保守

    ? ??圖示從動(dòng)物到人，纖毛病基因突變導(dǎo)致的器官異常

 ? 發(fā)病機(jī)制：cytsoproteins缺陷 ? 影響纖毛形成、維持或功能(信號(hào)通路) ? 細(xì)胞外信號(hào)處理受損 ? 組織分化和維持缺陷 ? 纖毛病，其中纖毛-中心體復(fù)合物（cilium–centrosome complex）的功能至關(guān)重要??

?? 與腎囊腫相關(guān)的疾病可能是遺傳性的或獲得性的

?? 表現(xiàn)可限于腎臟或累及全身

?? 腎囊腫可能是單個(gè)或多個(gè)

?? 相關(guān)的腎臟影響可能從臨床上無意義到進(jìn)行性實(shí)質(zhì)破壞導(dǎo)致腎功能不全

?? 對(duì)于那些與全身表現(xiàn)相關(guān)的疾病，相關(guān)的腎外特征可能提供重要的鑒別診斷線索

?? 然而，對(duì)于一些表現(xiàn)不典型的患者，可能需要更廣泛的影像學(xué)檢查和/或基因檢測(cè)來確定診斷

Ref

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