“在歐美，想找到一個(gè)胃癌是很難的，胃癌算是一種很稀罕的疾病，而在中國，胃癌每天都會發(fā)生……”著名病理學(xué)家紀(jì)小龍教授曾在一檔健康節(jié)目中說道。

這句話聽起來有些荒謬，但事實(shí)的確如此。

圖源為《90秒說健康》

流行病學(xué)數(shù)據(jù)揭示“中國式”胃癌，現(xiàn)狀不容樂觀

根據(jù)2020最新全球癌癥數(shù)據(jù)顯示，中國年癌癥新發(fā)病例已達(dá)457萬，其中胃癌新發(fā)病例約為48萬（占10.5%），位列前三，全球占比43.9%。

2020年中國癌癥新發(fā)病例數(shù)前十的癌癥類型

2020年我國胃癌的死亡病例為37萬，全球占比48.5%。

2020年中國癌癥死亡例數(shù)前十的癌癥類型

由于胃癌患者早期缺乏典型的癥狀，難以自查，一旦確診已處于晚期，超過70%的胃癌患者就診時(shí)已為晚期，失去了手術(shù)的機(jī)會。

而且胃癌整體預(yù)后較差，5年生存率僅10%～30%，晚期胃癌患者5年生存率低于10%，晚期胃癌一線治療的研究結(jié)果顯示，總生存期（OS）在不斷延長，但中位生存期仍在12個(gè)月左右。

晚期胃癌傳統(tǒng)的治療方法有手術(shù)、放療和化療，但對于晚期胃癌手術(shù)治愈率低，且放化療療效欠佳。

一句話概括，中國胃癌治療形勢嚴(yán)峻！

21世紀(jì)，隨著免疫療法的興起，各種免疫療法也紛紛將矛頭指向胃癌領(lǐng)域，意欲破解胃癌治療的困境，拯救胃癌患者于水火。

晚期胃癌的新希望！國產(chǎn)CAR-T療法CT041首次亮相ESMO

嵌合抗原受體修飾T細(xì)胞（CAR-T）無疑是最令人期待的治療手段之一。這項(xiàng)技術(shù)近年來在治療各種惡性腫瘤方面取得了巨大進(jìn)展，已成功應(yīng)用于多種血液惡性腫瘤的治療。

中國也終于在今年6月份也迎來了首款CAR-T療法——阿基侖賽注射液。9月3日，中國第二款獲批的CAR-T產(chǎn)品，也是中國首款1類生物制品的CAR-T產(chǎn)品——瑞基奧侖賽注射液也正式獲批。

但是，全球約90％的癌癥病例是實(shí)體腫瘤，CAR-T療法在肝癌、胃癌、胰腺癌等消化系統(tǒng)腫瘤中雖然也取得了一定的療效，但是少之又少，這主要是礙于靶點(diǎn)選擇困難、CAR-T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤組織困難、CAR-T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤組織后容易被其他免疫抑制性的分子或細(xì)胞所阻擋無法發(fā)揮作用等。

因此，國內(nèi)外的學(xué)者針對CAR-T進(jìn)行了多種改造，不斷地發(fā)現(xiàn)新靶點(diǎn)，以用于治療多種實(shí)體腫瘤。

就在9月16~21日召開的歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）年會上，由科濟(jì)藥業(yè)開發(fā)的靶向Claudin18.2（CLDN18.2）自體CAR-T候選產(chǎn)品CT041展現(xiàn)了其在消化系統(tǒng)腫瘤中的突出療效，可謂是大放異彩！

Claudin18.2(CLDN18.2)是一種胃特異性膜蛋白，被認(rèn)為是胃癌和其他癌癥類型的潛在治療靶點(diǎn)?；诖?，中國研究人員開發(fā)了國際上首個(gè)針對 Claudin18.2 的 CAR-T 細(xì)胞。

此項(xiàng)研究為中國開展、多中心、開放標(biāo)簽的I期臨床試驗(yàn)，截止到2021年4月8日，納入的37例CLDN18.2表達(dá)陽性的晚期消化道腫瘤患者接受CT041輸注并完成至少12周的評估。

其中包括28例胃癌/胃食管結(jié)合部癌、5例胰腺癌和4例其他類型的實(shí)體瘤，28例患者細(xì)胞輸注劑量為2.5×108CAR-T細(xì)胞，6例患者輸注3.75×108，3例患者輸注5×108 CAR-T細(xì)胞。約84%的患者既往接受過至少2線治療，中位轉(zhuǎn)移器官數(shù)量為3個(gè)。

01

總療效：客觀緩解率達(dá)48.6%，疾病控制率達(dá)73%

在療效方面，36例具有腫瘤靶病灶的患者中，31例患者觀察到不同程度的目標(biāo)病灶縮小，總客觀緩解率（ORR）為48.6%，疾病控制率（DCR）為73.0%。所有胃癌患者總客觀緩解率為57.1%。

圖1 全部患者的療效

02

既往接受至少2線治療失敗的胃癌患者：ORR為61.1%，DCR為83.3%

在既往接受至少2線治療失敗、接受II期推薦劑量(RP2D) 2.5×108 CAR-T細(xì)胞治療的18例胃癌/胃食管結(jié)合部癌患者中，8例（44%）患者既往接受過抗PD-(L)1單抗治療。

中位隨訪時(shí)間為輸注后7.6個(gè)月，客觀緩解率為61.1%，疾病控制率為83.3%，中位無進(jìn)展生存期和中位總生存期分別為5.6個(gè)月和9.5個(gè)月。

圖2 胃癌/胃食管結(jié)合部癌≥2線治療患者的療效

03

28例胃癌/胃食管結(jié)合部癌：各亞組ORR均維持在50%或以上！

在28例胃癌/胃食管結(jié)合部癌患者中，不同基線特征的亞組分析顯示，在既往PD-(L)1抑制劑治療失敗、存在腹膜轉(zhuǎn)移、印戒細(xì)胞癌等預(yù)后差且已無有效治療手段的患者中，ORR均可維持在50%或以上。

圖3 胃癌/胃食管結(jié)合部癌患者各亞組的療效

04

總體耐受性良好，安全性較好！

從具體臨床數(shù)據(jù)來看，CT041總體耐受性良好，未發(fā)生治療相關(guān)死亡或免疫細(xì)胞治療相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)毒性綜合征（ICANS）。約95%的患者發(fā)生細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS)，均為1級或2級。

1例因?yàn)槟[瘤快速縮小而導(dǎo)致胃腸出血，6例患者報(bào)告胃黏膜損傷（只有1例達(dá)到3級），經(jīng)對癥治療后均已恢復(fù)。所有患者均發(fā)生3/4級血液學(xué)不良事件，通常是由于清淋預(yù)處理治療所致，在2周內(nèi)恢復(fù)。3個(gè)劑量水平之間的安全性特征無顯著差異。

無癌家園專家點(diǎn)評

需要強(qiáng)調(diào)的是，入組的患者均為標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后，大多數(shù)曾接受過PD-(L)1免疫治療藥物的難治、預(yù)后較差的患者。

28例胃癌/胃食管結(jié)合部癌患者中，Lauren分型彌漫型或混合型者有16例，67.9%的患者伴腹膜轉(zhuǎn)移，42.9%既往接受過抗PD-1/PD-L1單抗藥物治療，35.7%既往接受過TKI藥物治療。

除了CT041目前正在開展臨床試驗(yàn)外，另外一款針對既往接受過胃全切除術(shù)/胃大部切除術(shù)后的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性晚期胃腺癌（包括胃食管結(jié)合部腺癌）的靶向Claudin18.2 的CAR-T細(xì)胞制劑，名為LCAR-C18S也在臨床招募中。

無癌家園有多款血液腫瘤及實(shí)體瘤的CAR-T臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行招募

任重道遠(yuǎn)，CT041有望為更多實(shí)體瘤帶來新的希望！未來可期！

作為國際上首個(gè)針對 Claudin18.2 的 CAR-T細(xì)胞，CT041早在2019年ASCO年會上就嶄露頭角，當(dāng)時(shí)總客觀緩解率為33.3%就已經(jīng)驚艷世界，如今更加顯著的療效無疑是錦上添花！此次的臨床數(shù)據(jù)展現(xiàn)出對消化系統(tǒng)腫瘤的良好治療前景！

2020年5月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了CT041人源化抗claudin18.2自體嵌合抗原受體CAR-T細(xì)胞用于治療claudin18.2陽性的胃、胃食管連接處或胰腺腺癌患者的研究新藥(IND)許可！

CT041為全球唯一獲得IND許可的靶向CLDN18.2 CAR-T，在2020年，美國FDA授予其孤兒藥認(rèn)定，用于治療胃癌/胃食管結(jié)合部癌；2021年，CT041獲得歐洲藥品管理局（EMA）的孤兒藥認(rèn)定，用于治療胃癌。

今年我國迎來了細(xì)胞免疫治療的元年，作為先鋒的CAR-T療法，是未來發(fā)展方向之一。CAR-T療法主要在于改造T細(xì)胞來使其識別腫瘤細(xì)胞的特殊靶點(diǎn)，理論上，可以有無數(shù)種針對不同靶點(diǎn)的CAR-T療法，這意味著蘊(yùn)含著無限可能。

希望不久的將來，能夠在國內(nèi)外醫(yī)學(xué)科研工作者的努力下，降低細(xì)胞療法毒副作用，降低價(jià)格，突破實(shí)體瘤的瓶頸，讓越來越多的晚期癌癥患者獲益！