  2021年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主 本亞明·利斯特（Benjamin List） 圖源：kofo.mpg.  2021年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主 戴維·W·C·麥克米蘭（David W. C. MacMillan） 圖源：cen.acs.org ▼ 剛剛，瑞典皇家科學(xué)院宣布，2021年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)授予Benjamin List、David W. C. MacMillan，以獎(jiǎng)勵(lì)他們 “對(duì)于有機(jī)小分子不對(duì)稱催化的重要貢獻(xiàn)”。 ● ● ● 諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)一度被認(rèn)為是 “理綜獎(jiǎng)”，獎(jiǎng)勵(lì)過很多傳統(tǒng)的化學(xué)家，也獎(jiǎng)勵(lì)了不少與化學(xué)交叉的工作。此次獎(jiǎng)勵(lì)有機(jī)小分子不對(duì)稱催化，被認(rèn)為是回歸到認(rèn)可傳統(tǒng)化學(xué)。 “作為化學(xué)工作者，我們當(dāng)然希望化學(xué)獎(jiǎng)能夠回歸傳統(tǒng)化學(xué)，這是對(duì)化學(xué)這一基礎(chǔ)學(xué)科中奮斗的科研工作者極大的激勵(lì)?！毕愀劭萍即髮W(xué)副教授、有機(jī)化學(xué)家黃湧評(píng)論說。 他同時(shí)表示，“我們也認(rèn)為越來越多的交叉學(xué)科工作會(huì)獲獎(jiǎng)，這也是大勢(shì)所趨。但這不意味著化學(xué)本身已經(jīng)枯竭。和大自然相比，我們對(duì)分子的認(rèn)知、合成與調(diào)控其功能的能力仍然處于蹣跚學(xué)步的階段。而傳統(tǒng)化學(xué)的突破，更加能夠撬動(dòng)交叉學(xué)科顛覆性工作的發(fā)現(xiàn)。” 目前已知的所有生命系統(tǒng)中，碳原子是不可或缺的組成。而在碳基世界里，相關(guān)研究可大部分納入 “有機(jī)合成” 的范疇——自然界的有機(jī)體利用酶活大分子推動(dòng)生命周期的運(yùn)轉(zhuǎn)，比如綠色植物的光合作用，“神農(nóng)百草” 中對(duì)應(yīng)癥結(jié)真正起效用的物質(zhì)，動(dòng)物體內(nèi)的消化代謝，細(xì)胞內(nèi)生物大分子（蛋白、核酸、脂質(zhì)、糖類）介導(dǎo)的能量及信號(hào)的傳導(dǎo)，這一系列活動(dòng)均有碳的參與，都可以凝練為宏觀角度下的有機(jī)合成途徑。甚至于人類社會(huì)現(xiàn)階段最為重要的能量來源，石油天然氣也隸屬于這一邏輯下的產(chǎn)物。 人類社會(huì)的發(fā)展已經(jīng)步入工業(yè)4.0時(shí)代，合成化學(xué)家對(duì)反應(yīng)的追求早已從單純的能量轉(zhuǎn)化及分子拼接，進(jìn)入到效率及多樣性的探索，而“催化”的理念是這一步途最重要的里程碑。在工業(yè)制造中化學(xué)家應(yīng)用各種有機(jī)反應(yīng)構(gòu)建有機(jī)分子，而整個(gè)過程往往涉及一系列繁復(fù)的化學(xué)反應(yīng)，而每一步反應(yīng)的效率均會(huì)影響整體生產(chǎn)效率的表觀，而大量工業(yè)廢物也會(huì)因此而產(chǎn)生，我們需要“催化”來極大程度提高轉(zhuǎn)化效率。 催化劑是反應(yīng)進(jìn)行的藥引，與反應(yīng)底物的相互作用可以幫助反應(yīng)克服固有的活化能壘，從而降低反應(yīng)所需的條件，使原本被戒斷的途徑得以存續(xù)，亦或使原本低效的轉(zhuǎn)化變得高效且更為完整。 當(dāng)下頻繁使用的催化劑品類，可以大致歸納為酶、過渡金屬或者有機(jī)小分子，最后者的意義在于使用了低分子量的催化劑，相較而言具有較高的原子經(jīng)濟(jì)性以及環(huán)境友好性。從反應(yīng)的本質(zhì)而言又可大體分為兩類，包括非手性催化以及手性催化反應(yīng)，后者的意義在于反應(yīng)將借由手性催化劑從無到有地創(chuàng)造具有手性特征的目標(biāo)分子。我們將集中圍繞有機(jī)小分子的不對(duì)稱催化展開溯源及探討。 手性特征，是左手與右手的關(guān)系，可以鏡面重合而無法在空間上完整重疊。天然的20個(gè)氨基酸中有19個(gè)具有手性特征，以此為基礎(chǔ)單元所形成的多肽、蛋白以及動(dòng)態(tài)生命過程中的各種囊腔均具有特殊的空間指紋密碼，并以此來區(qū)分每個(gè)轉(zhuǎn)化歷程的可與否，識(shí)別每個(gè)反應(yīng)潛手性面的上與下。相較而言，過渡金屬不對(duì)稱催化的發(fā)展更具脈絡(luò)，作為人類首次探索不對(duì)稱有機(jī)合成的工具，從Nozaki與Noyori報(bào)道的不對(duì)稱環(huán)丙烷化反應(yīng)，到Knowles報(bào)道的均相不對(duì)稱催化氫化，到Sharpless報(bào)道的不對(duì)稱環(huán)氧化反應(yīng)，到2001年三位不對(duì)稱催化合成宗師憑借“手性催化氫化及氧化反應(yīng)”的重要貢獻(xiàn)而獲得諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)，星星之火到燎原之勢(shì)的發(fā)展既順理成章又按部就班。有機(jī)小分子不對(duì)稱催化在同一周期內(nèi)（1968-1997）亦有零星的報(bào)導(dǎo)，但始終僅作為限定的化學(xué)反應(yīng)，并沒有形成概念性的指引或者綜述文獻(xiàn)，而化學(xué)家對(duì)于不對(duì)稱合成領(lǐng)域的關(guān)注與建議也更多地傾注于過渡金屬及酶。  盡管如此，眾多先鋒者仍于此階段形成了出色的研究成果，為諸多有機(jī)小分子不對(duì)稱催化范式的構(gòu)建奠定了夯實(shí)的基礎(chǔ)，其中包括中國(guó)著名的科學(xué)家史一安及楊丹教授于烯烴不對(duì)稱環(huán)氧化研究中的貢獻(xiàn)（1996），包括至今仍是哈佛大學(xué)化學(xué)與化學(xué)生物學(xué)系中流砥柱的Eric Jacobsen教授關(guān)于氫鍵催化的首次定義（1998），也包括 Scott Miller 教授首次利用三肽的組氨酸模塊實(shí)現(xiàn)二級(jí)醇的動(dòng)力學(xué)拆分。 而直至2000年，這一領(lǐng)域才由兩篇重要報(bào)導(dǎo)塑造了雛形： 1. 由 Benjamin List 教授、Richard A. Lerner 教授與已故著名合成化學(xué)家 Carlos F. Barbas III教授報(bào)道的首例由有機(jī)小分子脯氨酸經(jīng)由烯胺（enamine）中間體介導(dǎo)的不對(duì)稱Aldol反應(yīng)，基于類似的反應(yīng)機(jī)理以小分子模擬酶催化的轉(zhuǎn)化歷程（Hajos-Eder-Sauer-Wiechert reaction）； 2. 由 David W. C. MacMillan 教授首例報(bào)導(dǎo)的手性二級(jí)胺經(jīng)由亞胺正離子（iminium）實(shí)現(xiàn)的不對(duì)稱Diels-Alder反應(yīng)，首次從概念上闡明“有機(jī)催化”可通過原子經(jīng)濟(jì)性及環(huán)境友好性的途徑實(shí)現(xiàn)目標(biāo)反應(yīng)，且基于關(guān)鍵中間體可普適性地拓展反應(yīng)類別。  從“有機(jī)催化”概念的設(shè)立，科學(xué)家逐漸明確其核心競(jìng)爭(zhēng)力： 1. 一般而言對(duì)水、氧不敏感，使用、存儲(chǔ)及放大的技術(shù)難度較低，且可依據(jù)催化機(jī)理將反應(yīng)的普適類型做迭代設(shè)計(jì)，具有較高的可預(yù)測(cè)性； 2.核心骨架一般來源于天然存在的生源途徑，一般亦具備光學(xué)純屬性，衍生應(yīng)用的成本較低，可方便構(gòu)建催化劑庫(kù)； 3.小分子一般較為低毒，具有天然的環(huán)境友好屬性，分離難度及成本較低，特別滿足藥物化學(xué)家的使用需求。 基于如上共識(shí)，化學(xué)家逐步投入到對(duì)通用催化模式的探索，其中當(dāng)然包括對(duì)基于二級(jí)胺的“enamine”及“iminium”催化體系的充實(shí)完善，借助烯胺可實(shí)現(xiàn)醛、酮α-位的一系列不對(duì)稱官能團(tuán)化，并以產(chǎn)物的羰基作為“reaction relay”實(shí)現(xiàn)手性骨架信息的傳導(dǎo)，扮演關(guān)鍵的化學(xué)合成子參與更為復(fù)雜分子的搭建中；借助亞胺離子，可實(shí)現(xiàn)不飽和醛化合物β-位點(diǎn)的不對(duì)稱修飾，包括雜原子手性中心的構(gòu)建以及環(huán)化修飾，而在后續(xù)的發(fā)展中也逐步實(shí)現(xiàn)更遠(yuǎn)距離位點(diǎn)的不對(duì)稱修飾。目前圍繞 “胺”（enamine、iminium）的催化，仍然是整個(gè)有機(jī)小分子不對(duì)稱催化領(lǐng)域最具規(guī)模且最成體系的分支，仍有持續(xù)不斷的優(yōu)秀成果浮現(xiàn)，其中也包括作為奠基者及拓展者的David W. C. MacMillan教授所提出的基于單電子轉(zhuǎn)移 “SOMO catalysis” 策略。  上述中，脯氨酸并不僅僅扮演二級(jí)胺的Lewis base催化功能，側(cè)鏈的羧酸同時(shí)起到Br?nsted acid的活化作用，而這在后續(xù)形成了圍繞手性質(zhì)子酸的另一個(gè)完善的有機(jī)小分子催化體系，包括2004年由Takahiko Akiyama利用手性磷酸實(shí)現(xiàn)的Mannich-Type反應(yīng)，由Masahiro Terada實(shí)現(xiàn)呋喃的Aza-Friedel-Crafts烷基化。這兩篇報(bào)導(dǎo)一般被認(rèn)為是手性質(zhì)子酸催化的開篇之作。 Benjamin List在這一領(lǐng)域也有著重要的參與，除了進(jìn)一步拓寬經(jīng)典手性磷酸的普適性之外，提出了“手性配對(duì)陰離子催化（asymmetric counteranion-directed catalysis, ACDC）”的概念，開發(fā)質(zhì)子酸性更強(qiáng)的手性有機(jī)酸分子庫(kù)，不斷延展該機(jī)制下的活化閾值上限。  手性磷酸的催化本質(zhì)上是“質(zhì)子”的活化策略，這一本源可歸納的活化機(jī)制囊括了手性醇的不對(duì)稱催化，Viresh H. Rawal于2003年首例報(bào)導(dǎo)使用TADDOL（α,α,α’,α’-tetraaryl-1,3-dioxolan-4,5-dimethanol）實(shí)現(xiàn)了雜原子Diels-Alder反應(yīng)；此外亦包括手性（硫）脲的不對(duì)稱催化，Eric N. Jacobsen于1998年報(bào)導(dǎo)了手性硫脲介導(dǎo)的不對(duì)稱Strecker Reaction，并于2002年將此闡明為一類通用催化模式。此外于2008年，Eric N. Jacobsen報(bào)導(dǎo)手性硫脲催化劑可與氯離子形成穩(wěn)定相互作用，借由陰離子的手性環(huán)境實(shí)現(xiàn)正離子反應(yīng)中心的面選擇性，呈現(xiàn)“離子對(duì)催化”的通用模式。  除去上述幾大經(jīng)典反應(yīng)模型之外，亦不斷有新穎的催化體系不斷浮現(xiàn)，其中產(chǎn)生較為系統(tǒng)性影響的是氮雜環(huán)卡賓“N-Heterocyclic Carbene (NHC）” 催化化學(xué)，其最重要的開端可認(rèn)為是已故著名有機(jī)化學(xué)家Ronald Breslow教授于1958年推斷的關(guān)于維生素B1在生物化學(xué)反應(yīng)中的反應(yīng)機(jī)理，并基于此在近20年內(nèi)掀起關(guān)于NHC不對(duì)稱催化的研究熱潮。  合成化學(xué)作為自然界內(nèi)源的轉(zhuǎn)化準(zhǔn)則之一，在人類文明趨進(jìn)的歷程中始終扮演最為核心的承軸之一，調(diào)控且助力于生命大健康、工業(yè)化技術(shù)等方面的革新。 從藥物創(chuàng)制的角度而言，核心邏輯在于靶點(diǎn)、作用機(jī)制及藥物骨架的推陳出新，合成化學(xué)家在這一區(qū)間內(nèi)的探賾索隱，一方面解析活性天然產(chǎn)物分子的合成途徑及方法，一方面結(jié)合藥物化學(xué)及生物學(xué)推導(dǎo)藥效官能團(tuán)的修飾、改性、組裝及拼接。 圍繞新穎催化機(jī)制，結(jié)合催化劑骨架設(shè)計(jì)改性，化學(xué)家探索固有合成模式的延展空間，推導(dǎo)含不同雜原子手性中心（分子片段）的構(gòu)建范式，并以此為創(chuàng)新能力的索引及支撐，結(jié)合藥物化學(xué)方向的理論支撐，有的放矢地對(duì)潛藥分子骨架進(jìn)行特異性修飾及成庫(kù)建設(shè)，聯(lián)動(dòng)生命健康大方向的發(fā)展。 而在有機(jī)小分子不對(duì)稱催化的一隅，所有成員均對(duì)諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)有所期許，假如從對(duì)整個(gè)領(lǐng)域發(fā)展的貢獻(xiàn)度而言，我們?cè)O(shè)想 Benjamin List、David W. C. MacMillan兩位教授折得桂冠是實(shí)至名歸。
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