成分

本品主要成份為克拉霉素。

性狀

本品為薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。

適應(yīng)癥

本品適用于對其敏感的致病菌引起的下列感染，包括：

1、下呼吸道感染：如支氣管炎、肺炎等。

2、上呼吸道感染：如咽炎、鼻竇炎等。

3、皮膚及軟組織感染：如毛囊炎、蜂窩組織炎、丹毒。

4、由鳥型分支桿菌或細(xì)胞內(nèi)分支桿菌引起的局部或彌散性感染。由海龜分支桿菌、意外分支桿菌或堪薩斯分支桿菌引起的局部感染。

5、克拉霉素適用于CD4淋巴細(xì)胞數(shù)小于或等于100/mm³的HIV感染的病人預(yù)防由彌散性鳥型分支桿菌引起的混合感染。

6、存在胃酸抑制劑時，克拉霉素也適用于根除幽門螺桿菌，從而減少十二指腸潰瘍的復(fù)發(fā)。

7、牙源性感染的治療。

規(guī)格

0.25g（按C₃₈H₆₉NO₁₃計）。

用法用量

1、口服，成人常用的推薦劑量為一日2次，一次250mg。嚴(yán)重感染時，劑量增加為一次500mg，一日2次。療程為5-14天，獲得性肺炎和鼻竇炎療程為6-14日。

2、腎損害病人肌酐清除率小于30ml/min時，克拉霉素劑量減半，即一次250mg，一日1次；嚴(yán)重感染者一次250mg，一日2次，連續(xù)治療不得超過14天。

3、對于分支桿菌感染，成人推薦劑量為一次500mg，一日2次。對AIDS病人彌散性MAC感染的治療應(yīng)持續(xù)至臨床顯效，克拉霉素應(yīng)合用其它抗分支桿菌的藥物。

4、治療非結(jié)核分支桿菌感染也應(yīng)連續(xù)用藥。

5、預(yù)防MAC的推薦劑量為成人一次500mg，一日2次。

6、治療牙源性感染的劑量為克拉霉素一次250mg，一日2次，服用5天。

7、清除幽門螺桿菌感染的推薦劑量為：

（1）三聯(lián)用藥：克拉霉素一次500mg，每日2次；蘭索拉唑一次30mg，一日2次；阿莫西林一次1000mg，一日2次；治療10天?；蛘撸死顾匾淮?00mg，一日2次；阿莫西林一次1000mg，一日2次；奧美拉唑一次20mg，一日2次；治療7-10天。

（2）二聯(lián)用藥：克拉霉素一次500mg，一日3次；奧美拉唑一日40mg，治療14天，然后再奧美拉唑一日20mg或40mg治療14天?；蛘?，克拉霉素一次500mg，一日3次；合用蘭索拉唑一日60mg，治療14天。為使?jié)兺耆斡柙俜杆嵋种苿?/p>

臨床應(yīng)用及指南

1、呂士紅，國向東等通過艾普拉唑腸溶片聯(lián)合克拉霉素片和呋喃唑酮片治療老年消化性潰瘍的臨床研究，得出結(jié)論艾普拉唑腸溶片聯(lián)合克拉霉素片和呋喃唑酮片治療老年消化性潰瘍的臨床療效確切，其能有助于調(diào)節(jié)血清VEGF、bFGF和NO的水平，且不增加藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率。（中國臨床藥理學(xué)雜志,2018,34(03):254-256+296.）

2、馬松雅通過硝呋太爾陰道栓與克拉霉素片聯(lián)用對非淋菌性宮頸炎患者的療效及其對血清炎癥因子的影響，得出結(jié)論采用硝呋太爾栓與克拉霉素片聯(lián)用治療非淋菌性宮頸炎患者，改善了患者血清炎癥因子各指標(biāo)，臨床療效優(yōu)于單用克拉霉素的療效。（抗感染藥學(xué),2017,14(03):702-704.）

不良反應(yīng)

1、臨床研究中，成人最常見的不良反應(yīng)是胃腸不適，如惡心、消化不良、腹痛、嘔吐和腹瀉，其它不良反應(yīng)包括頭痛、味覺異常和肝轉(zhuǎn)氨酶短暫升高。

2、很少有報道稱，克拉霉素造成肝功能異常，如肝轉(zhuǎn)氨酶升高，黃疸或無黃疸的肝細(xì)胞性或膽汁淤積性（藥物性）肝炎，這種異常可能會很嚴(yán)重但經(jīng)常是可逆轉(zhuǎn)的。極少數(shù)有肝壞死的報道，且多與嚴(yán)重疾病和同服其它藥物有關(guān)。罕見胰腺炎和驚厥報告。

3、極少病例引起血清肌酐濃度升高，但原因不明。

4、口服克拉霉素，曾有發(fā)生過敏反應(yīng)報告，輕者為蕁麻疹和輕度皮疹，重者為嚴(yán)重過敏反應(yīng)和Stevem-Johnson氏綜合癥或毒性表皮壞死。曾有發(fā)生短暫性中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)報告，包括頭昏、眩暈、焦慮、失眠、惡夢、耳鳴、意識模糊、定向力障礙、幻覺和精神病，但因果關(guān)系不清楚。

5、有報告表明，克拉霉素會導(dǎo)致可逆轉(zhuǎn)的失聰、味覺改變和味覺失調(diào)。

6、克拉霉素治療期間，會發(fā)生舌炎、胃炎、口腔念珠菌病和舌無色。也有牙變色的報告，但牙變色可通過專業(yè)牙科逆轉(zhuǎn)。

7、極少有發(fā)生低血糖癥的報告，有些是同服降血糖藥或胰島素造成。

8、極少會發(fā)生白細(xì)胞和血小板減少癥。

9、與其它大環(huán)內(nèi)酯類藥物類似，克拉霉素很少會導(dǎo)致Q-T間期延長及心律失常如室性心動過速、室顫和充血性心力衰竭。

10、免疫低下患者對AIDS和其它免疫低下的病人采用較高劑量的克拉霉素長期治療分支桿菌感染時，很難區(qū)分副作用究竟是克拉霉素造成還是HIV病癥或并發(fā)癥。

11、對成人患者，克拉霉素每天總劑量為1克時的最常見不良反應(yīng)是：惡心、嘔吐、味覺失調(diào)、腹痛、腹瀉、皮疹、胃氣脹、頭痛、便秘、聽覺障礙、SGOT和SGPT升高、白細(xì)胞和血小板數(shù)減少。較少患者還出現(xiàn)BUN升高。

禁忌

1、對本品或大環(huán)內(nèi)酯類藥物過敏者禁用。

2、克拉霉素禁止與下列藥物合用：阿司咪唑、西沙必利和特非那丁。

注意事項

1、警告：醫(yī)生在考慮給妊娠尤其是妊娠三個月的婦女服用克拉霉素時，應(yīng)仔細(xì)權(quán)衡其利弊。

2、據(jù)報道，幾乎所有的抗生素包括大環(huán)內(nèi)酯類可能會導(dǎo)致輕度至危及生命的假膜性大腸炎。

3、克拉霉素主要由肝臟排泄，因此，對肝功能損傷的病人用藥應(yīng)謹(jǐn)慎，中度至嚴(yán)重腎功能損傷的病人使用本品也應(yīng)注意。

4、應(yīng)注意克拉霉素和其它大環(huán)內(nèi)酯類藥物的交叉耐藥性，如林可霉素和克林霉素。

藥物相互作用

1、與細(xì)胞色素P450代謝的藥物的相互作用：有數(shù)據(jù)表明，克拉霉素主要由肝細(xì)胞色素P4503A（CYP3A）同功酶代謝，這是導(dǎo)致許多藥物相互作用的重要機(jī)制。該機(jī)制下，與克拉霉素同時使用的其它藥物的代謝受到抑制，從而其血清中的藥物濃度升高。下列一些或一類藥物已知或有可能是通過肝細(xì)胞色素P4503A（CYP3A）同功酶代謝途徑：阿普唑侖、阿司咪唑、卡馬西平、西洛他唑、西沙必利、環(huán)孢菌素、丙吡胺、麥角生物堿、洛伐他汀、甲潑尼龍、咪達(dá)唑侖、奧美拉唑、口服抗凝藥（如華法林）、匹莫齊特、奎尼丁、利發(fā)布丁、西地那非、辛伐他汀、他克莫司、特非那丁、三唑侖和長春堿。通過細(xì)胞色素P450系統(tǒng)中其它同功酶代謝的、機(jī)制相似的藥物還有苯妥因、茶堿及丙基戊酸鈉類抗癲癇藥。臨床研究表明，當(dāng)茶堿或卡馬西平與克拉霉素合用時，其在循環(huán)系統(tǒng)的濃度輕度升高但有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；當(dāng)克拉霉素與奎尼丁、丙吡胺合用時應(yīng)檢測血藥濃度。克拉霉素與HMG-CoA還原酶抑制藥（如洛伐他汀和辛伐他?。┖嫌脮r，極少有橫紋肌溶解的報道。西沙必利與克拉霉素合用會升高病人西沙必利血藥濃度，導(dǎo)致Q-T間期延長、心律失常，如室性心動過速、室顫和充血性心力衰竭?？死顾嘏c匹莫齊特合用也會有此作用。大環(huán)內(nèi)酯類藥物能改變特非那丁的代謝而升高其血濃度，導(dǎo)致心律失常如室性心動過速、室顫和充血性心力衰竭。對14名健康受試者的研究發(fā)現(xiàn)，克拉霉素與特非那丁合用會引起特非那丁的酸性代謝物血濃度升高2-3倍，導(dǎo)致Q-T間期延長，但無任何臨床癥狀?？死顾嘏c阿司咪唑合用也會有此作用。

2、與其它藥物的相互作用：克拉霉素與地高辛?xí)鸬馗咝裂帩舛壬?，故?yīng)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測。

3、與抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的相互作用：HIV感染的成年人同時口服克拉霉素與齊多夫定會引起齊多夫定穩(wěn)態(tài)血藥濃度下降，這主要是由于克拉霉素會干擾齊多夫定的吸收，故錯開服用時間可避免這種影響。但HIV感染的兒科病人同時服用克拉霉素混懸劑和齊多夫定或二脫氧肌苷（Dideoxyinosine）時未出現(xiàn)上述相互影響。藥動學(xué)研究表明，利托那韋（200mg，每天三次）和克拉霉素（500mg；每天二次）合用，克拉霉素代謝會明顯被抑制。克拉霉素的C_max、C_min和AUC分別增加31%、182%和77%，14-OH克拉霉素的生成受到明顯抑制。由于克拉霉素治療窗較大，當(dāng)病人腎功能正常時，無需減少劑量，但對腎功能損傷的病人，應(yīng)按以下方法進(jìn)行劑量調(diào)整：肌酐清除率為30-60ml/min的患者，克拉霉素劑量減少50%；肌酐清除率小于30ml/min的患者，克拉霉素劑量減少75%。克拉霉素每天劑量大于1g時，不應(yīng)與利托那韋合用。

藥物過量

報告表明，攝入過量的克拉霉素會產(chǎn)生胃腸道癥狀。一名精神紊亂患者曾一次服用8g克拉霉素，導(dǎo)致精神狀態(tài)改變，偏執(zhí)，低血鉀和血氧過少。對因過量所致的不良反應(yīng)，應(yīng)及時地排除未吸收的藥物并采取一定的治療。與其它大環(huán)內(nèi)酯類藥物一樣，血液或腹膜透析不能降低克拉霉素的血藥濃度。

藥理作用

1、克拉霉素屬于半合成的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，克拉霉素可與細(xì)菌核糖體50S亞基結(jié)合，從而抑制其蛋白合成而產(chǎn)生抗菌作用。在體外，其對標(biāo)準(zhǔn)菌株和臨床分離菌株均具有較好的抗菌活性，對多種需氧和厭氧的革蘭氏陽性或革蘭氏陰性菌均具有較好的抗菌作用。通常，克拉霉素的最低抑菌濃度（MIC）為紅霉素最低抑菌濃度的對數(shù)稀釋濃度。

2、體外藥效學(xué)研究結(jié)果表明，克拉霉素能抑制嗜肺軍團(tuán)菌和肺炎支原體，殺滅幽門螺桿菌，其中性條件下的活性強(qiáng)于酸性條件下。體內(nèi)外數(shù)據(jù)表明，它對分支桿菌的臨床作用顯著。體內(nèi)數(shù)據(jù)顯示，腸桿菌屬、假單胞菌屬和其它非乳糖代謝的革蘭氏陰性菌對克拉霉素不敏感。

3、體外藥效學(xué)研究和臨床觀察資料均證實克拉霉素對下列細(xì)菌有抗菌活性，對其引起的感染有效：需氧革蘭氏陽性菌：金黃色葡萄球菌，肺炎鏈球菌，化膿鏈球菌和單核細(xì)胞增多性李斯特菌。需氧革蘭氏陰性菌：流感嗜血桿菌，副流感嗜血桿菌，卡他摩拉克氏菌，淋球菌，嗜肺性軍團(tuán)菌。其它：肺炎支原體，肺炎衣原體。分支桿菌：麻風(fēng)分支桿菌，堪薩斯分支桿菌，海龜分支桿菌，偶發(fā)分支桿菌，鳥型分支桿菌和胞內(nèi)分支桿菌。β－內(nèi)酰胺酶的產(chǎn)生不影響克拉霉素的活性。

4、注意：大多數(shù)耐新青霉素Ⅰ和Ⅱ的菌株對克拉霉素均有耐藥性。螺桿菌：幽門螺桿菌。104名病人于治療前分離、培養(yǎng)幽門螺桿菌后，經(jīng)MIC水平的克拉霉素治療，其中，4名有耐藥菌株，2名有中度易感菌株，98名有易感菌株。體外藥效學(xué)研究證實克拉霉素對下列細(xì)菌有抗菌活性，但由于缺乏足夠的臨床試驗，其用于臨床感染治療的安全性和有效性有待確定：需氧革蘭氏陽性菌：無乳鏈球菌，鏈球菌（C、F、G族），草綠色鏈球菌。需氧革蘭氏陰性菌：百日咳博代氏菌，多重巴斯德菌。厭氧革蘭氏陽性菌：棱菌屬，尼日爾胨球菌，瘦瘡丙酸桿菌。厭氧革蘭氏陰性菌：黑色素原擬桿菌。螺旋菌：伯氏疏螺旋體，蒼白球密螺旋體。彎曲桿菌：空腸彎曲桿菌。

5、克拉霉素在人類和其它靈長類動物體內(nèi)主要代謝為具有生物活性的14-OH克拉霉素，代謝物對多數(shù)微生物的活性與克拉霉素一樣或僅為其1/2或1/4，但對副流感嗜血桿菌的活性卻是克拉霉素的兩倍。在體外或體內(nèi)，對流感嗜血桿菌的不同菌株，克拉霉素和14-OH克拉霉素有疊加或協(xié)同作用。在多個動物感染模型中發(fā)現(xiàn)，克拉霉素的活性是紅霉素的2-10倍。例如，在小鼠全身感染、小鼠皮下膿腫和由鏈球菌、金黃色葡萄球菌、化膿性鏈球菌和流感嗜血桿菌引起的小鼠呼吸道感染中，克拉霉素的活性均較紅霉素高，在琢鼠軍團(tuán)菌感染中更顯著，即克拉霉素腹腔給藥劑量為1.6mg/kg/天，比紅霉素50mg/kg/天更有效。

毒理作用

1、急性、亞慢性和長期毒性：分別進(jìn)行了小鼠、大鼠、狗和猴單劑量和6個月口服克拉霉素的毒性研究實驗。在小鼠和大鼠的急性毒性研究中，單劑量為5g/kg時，大鼠死亡一只。故半數(shù)致死量高于5g/kg，此為最高可行給藥劑量。靈長類動物在劑量為100mg/kg/天，給藥14天和劑量為35mg/kg/天，給藥一個月時無毒副作用。同樣，大鼠在劑量為75mg/kg/天，給藥一個月；35mg/kg/天，給藥三個月或8mg/kg/天，給藥六個月時無毒副作用。狗對克拉霉素較敏感，無毒副作用的耐受劑量為50mg/kg/天，給藥14天；10mg/kg/天，給藥一至三個月或4mg/kg/天，給藥六個月。在中毒劑量時，主要臨床表征為嘔吐、虛弱、食欲不振、體重減輕、流涎、虛脫和好動。400mg/kg/天劑量組，10只猴中有2只在第八天死亡；存活至28天的猴的糞便為黃色脫色狀。所有物種中，毒性的主要靶向器官為肝臟。肝毒性表現(xiàn)為堿性磷酸酶、丙氨酸和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、γ-谷丙轉(zhuǎn)氨酶和/或乳酸脫氫酶的血清濃度升高。停藥后，這些參數(shù)通常能恢復(fù)或趨于正常。研究表明，克拉霉素對其它組織如胃、胸腺及其它淋巴器官和腎的影響不大。治療劑量時，只有狗出現(xiàn)結(jié)膜充血和流淚。大劑量400mg/kg/天時，一些狗和猴出現(xiàn)角膜混濁或水腫。

2、生育能力、生殖和致畸性：對生育能力和生殖的影響實驗研究表明，日服150-160mg/kg/天劑量對雄性和雌性大鼠的性欲、生育力、分娩和子代的數(shù)量和發(fā)育無副作用。Wistar（口服）和Sprague-Dawley大鼠（口服和靜注）以及新西蘭白兔和獼猴的致畸性實驗均未能發(fā)現(xiàn)克拉霉素有任何致畸作用。僅在一項附加的Sprague-Dawley大鼠實驗中出現(xiàn)過少見且無統(tǒng)計學(xué)意義的心血管異常（6%），這主要是由于群體內(nèi)基因自然表達(dá)的改變。對小鼠的兩項研究也表明，70倍于人日常臨床劑量（500mg，日服二次）時，出現(xiàn)上腭分裂現(xiàn)象（3-30%），但35倍于人最大日服臨床劑量時，無此現(xiàn)象，這一結(jié)果提示，其為繼發(fā)于母體毒性的胚胎毒性而非致畸性。懷孕20天后，給予猴10倍于人日常臨床較高劑量（500mg，日服二次）的克拉霉素，會導(dǎo)致流產(chǎn)。這主要是由極高劑量的藥物毒性所致。在一項附加的實驗中，給予猴2.5-5倍于最大日常劑量的克拉霉素，沒有危及胚胎。小鼠顯性致死實驗（1000mg/kg/天劑量，約70倍于人最大日服臨床劑量）中，致突變結(jié)果為陰性，而且，大鼠Ⅰ段生殖毒性實驗中，500mg/kg/天劑量（約35倍于人最大日服臨床劑量）給藥80天，未發(fā)現(xiàn)雄性大鼠因長期服用高劑量克拉霉素出現(xiàn)性功能損傷。

3、致突變

為評價克拉霉素的致突變能力，進(jìn)行了加和不加代謝活化系統(tǒng)的Ames實驗。結(jié)果表明，藥物濃度為每碟25mcg或更低時，無致突變能力。濃度為50mcg時，對所有實驗菌株產(chǎn)生毒性。

藥代動力學(xué)

口服后經(jīng)胃腸道迅速吸收，生物利用度（F）為55%，食物可稍延緩吸收，但不影響生物利用度。單劑口服400mg后2.7小時達(dá)血藥峰濃度（C_max）2.2mg/L；每12小時口服250mg，在2-3天內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)血濃度約為1mg/L，其代謝物（14-羥基克拉霉素）為0.6mg/L，每12小時口服500mg，藥物在穩(wěn)定峰值狀態(tài)的血漿濃度平均為2.7-2.9mg/L，其代謝物為0.83-0.88mg/L。體內(nèi)分布廣泛，鼻粘膜、扁桃體及肺組織中的藥物濃度比血濃度高。在血漿中，蛋白結(jié)合率為65%-75%。其主要代謝物是具有大環(huán)內(nèi)酯類活性作用的14-羥基克拉霉素。單劑給藥后血消除半衰期（t_1/2β）為4.4小時；每12小時口服250mg后的原形藥物血消除半衰期（t_1/2β）為3-4小時，其代謝物為5-6小時；每12小時口服500mg后的原形藥物的血消除半衰期（t_1/2β）為4.5-4.8小時，其代謝物為6.9-8.7小時。經(jīng)口服或靜脈注入¹⁴C標(biāo)記的克拉霉素，5日內(nèi)自尿排出占劑量的36%，自大便排出占52%。低劑量給藥經(jīng)糞、尿兩個途徑排出的藥量相仿，但劑量增大時尿中排出量較多。

貯藏方法

遮光，密封，在陰涼（不超過20℃）干燥處保存。

有效期

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

中國藥典2015年版二部。

鑒別

在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應(yīng)與對照品溶液主峰的保留時間一致。

檢查

1、有關(guān)物質(zhì)：取本品細(xì)粉適量，加流動相溶解并稀釋制成每1ml中約含克拉霉素1.0mg的溶液，以每分鐘3000轉(zhuǎn)離心5分鐘，取上清液作為供試品溶液，照克拉霉素項下的方法測定。單個雜質(zhì)峰面積不得大于對照溶液主峰面積的0.7倍（3.5%）。

2、溶出度：取本品，照溶出度與釋放度測定法（通則0931第一法），以醋酸鹽緩沖液（pH5.0）（取0.1mol/L醋酸鈉溶液，用冰醋酸調(diào)節(jié)pH至5.0）900ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作。經(jīng)30分鐘時，取溶液適量，濾過，精密量取續(xù)濾液適量，用溶出介質(zhì)定量稀釋制成每1ml中約含克拉霉素55μg的溶液，作為供試品溶液；另取克拉霉素對照品適量，精密稱定，加少量乙腈溶解后，用溶出介質(zhì)定量稀釋制成每1ml中約含55μg的溶液，作為對照品溶液。照含量測定項下的方法測定，精密量取供試品溶液與對照品溶液各50μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以峰面積計算每片的溶出量。限度為標(biāo)示量的80%，應(yīng)符合規(guī)定其他應(yīng)符合片劑項下有關(guān)的各項規(guī)定（通則0101）。

含量測定

1、取本品10片，精密稱定，研細(xì)，精密稱取適量（約相當(dāng)于克拉霉素35mg），置100ml量瓶中，加流動相適量充分振搖使溶解并稀釋至刻度，播勻，濾過，取續(xù)濾液，作為供試品溶液，照克拉霉素項下的方法測定，即得。

2、本品含克拉霉素（C₃HNO₁₃）應(yīng)為標(biāo)示量的90.0%-110.0%。