對(duì)于癌癥的治療和攻克，我國的醫(yī)學(xué)家們從未停止過研究創(chuàng)新的腳步，從最初的化療藥，再到現(xiàn)如今的靶向、免疫治療，我們距離治愈癌癥的目標(biāo)也越來越近。而近期內(nèi)最火的癌癥療法，當(dāng)屬于免疫療法中的嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）。

的確，CAR-T技術(shù)在多種血液腫瘤，如白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤中，表現(xiàn)出不俗的療效，讓許多瀕臨絕境、無藥可治的血癌患者，一大半都獲得了良好的療效。

鑒于CAR-T的成功，將CAR工程技術(shù)沿襲用于其他類型免疫細(xì)胞的工程化改造引起了研究者們極大的興趣。嵌合抗原受體（CAR）是一種受體蛋白，它賦予免疫細(xì)胞新的能力，以靶向特定的抗原蛋白。

根據(jù)這種基因工程技術(shù)，CAR-NK、CAR-NKT、CAR-巨噬細(xì)胞（CAR-M）、CAR-Treg、CAR-γδT等異軍突起，在腫瘤的免疫治療中展現(xiàn)出廣闊的前景。今天無癌家園小編就給各位癌友們介紹下以CAR技術(shù)為核心的各大新型細(xì)胞療法的研究進(jìn)展。

CAR-T療法

免疫療法已然成為人類對(duì)抗癌癥新的希望，而CAR-T療法則是近年來最有前景的腫瘤免疫療法之一。這項(xiàng)技術(shù)在治療各種惡性腫瘤方面取得了巨大進(jìn)展，已成功應(yīng)用于多種血液惡性腫瘤的治療。

特別是今年我國正式開啟細(xì)胞免疫治療元年，分別于6月份迎來首款CAR-T療法——阿基侖賽注射液；9月3日，迎來第二款獲批的CAR-T產(chǎn)品——瑞基奧侖賽注射液，這也是中國首款1類生物制品的CAR-T產(chǎn)品。

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短短1個(gè)月，中國第2款、全球第6款CAR-T療法獲批！晚期癌癥患者有救了！

作為一種“活的”藥物，CAR-T療法與傳統(tǒng)藥物有著很大的區(qū)別。它是一種治療腫瘤的新型精準(zhǔn)靶向療法。通過基因工程技術(shù)將T細(xì)胞激活，并裝上定位導(dǎo)航裝置CAR（腫瘤嵌合抗原受體），將T細(xì)胞這個(gè)普通“戰(zhàn)士”改造成“超級(jí)戰(zhàn)士”，即CAR-T細(xì)胞，專門識(shí)別體內(nèi)腫瘤細(xì)胞，并高效殺滅腫瘤細(xì)胞，從而達(dá)到治療惡性腫瘤的目的。與傳統(tǒng)的化療和造血干細(xì)胞移植相比，它對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷更為精準(zhǔn)，在提高療效的同時(shí)大幅減輕了毒副作用。

無癌家園專家科普：CAR-T免疫療法是如何工作的？

目前全球獲批上市的所有CAR-T產(chǎn)品

雖然，CAR-T療法在實(shí)體腫瘤方面如肝癌、胃癌、胰腺癌等消化系統(tǒng)腫瘤中也取得了一定的療效，但是少之又少，這主要是礙于靶點(diǎn)選擇困難、CAR-T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤組織困難、CAR-T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤組織后容易被其他免疫抑制性的分子或細(xì)胞所阻擋無法發(fā)揮作用等。

但國內(nèi)外的學(xué)者針對(duì)CAR-T進(jìn)行了多種改造，不斷地發(fā)現(xiàn)新靶點(diǎn)，以用于治療多種實(shí)體腫瘤。

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用免疫細(xì)胞治病救命！CAR-T、CAR-NK、CAR-NKT、CAR-M療法直擊各大癌種！

目前，無癌家園有多款血液腫瘤及實(shí)體瘤的CAR-T臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行招募，有意向者可咨詢醫(yī)學(xué)部（400-626-9916）具體評(píng)估病情！

  

接下來，無癌家園的小編就給大家一一回顧下CAR-T療法在各癌種中頗為出圈的臨床研究，希望為各位癌友們提供新的治療選擇。

胃癌及胰腺癌

9月16~21日召開的歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）年會(huì)上，由科濟(jì)藥業(yè)開發(fā)的靶向Claudin18.2（CLDN18.2）自體CAR-T候選產(chǎn)品CT041展現(xiàn)了其在消化系統(tǒng)腫瘤中的突出療效，可謂是大放異彩！

Claudin18.2(CLDN18.2)是一種胃特異性膜蛋白，被認(rèn)為是胃癌和其他癌癥類型的潛在治療靶點(diǎn)?；诖?，中國研究人員開發(fā)了國際上首個(gè)針對(duì) Claudin18.2的CAR-T細(xì)胞。

截止到2021年4月8日，納入的37例CLDN18.2表達(dá)陽性的晚期消化道腫瘤患者，其中包括28例胃癌/胃食管結(jié)合部癌、5例胰腺癌和4例其他類型的實(shí)體瘤，約84%的患者既往接受過至少2線治療，中位轉(zhuǎn)移器官數(shù)量為3個(gè)。

研究數(shù)據(jù)頗為亮眼！

1.總療效：所有患者的客觀緩解率達(dá)48.6%，疾病控制率達(dá)73%；所有胃癌患者總客觀緩解率為57.1%。

2.既往接受至少2線治療失敗的胃癌患者：客觀緩解率為61.1%，疾病控制率為83.3%。

3.28例胃癌/胃食管結(jié)合部癌各亞組：在既往PD-(L)1抑制劑治療失敗、存在腹膜轉(zhuǎn)移、印戒細(xì)胞癌等預(yù)后差且已無有效治療手段的患者中，客觀緩解率均可維持在50%或以上。

4.安全性：CT041總體耐受性良好，未發(fā)生治療相關(guān)死亡或免疫細(xì)胞治療相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)毒性綜合征（ICANS）。

除了CT041目前正在開展臨床試驗(yàn)外，另外一款針對(duì)既往接受過胃全切除術(shù)/胃大部切除術(shù)后的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性晚期胃腺癌（包括胃食管結(jié)合部腺癌）的靶向Claudin18.2 的CAR-T細(xì)胞制劑，名為LCAR-C18S也在臨床招募中。

肝癌

今年ASCO年會(huì)上我國醫(yī)學(xué)研究者們首次公布了靶向GPC3的CAR-T藥物（Ori-CAR-001）治療復(fù)發(fā)/難治性肝細(xì)胞癌的最新臨床研究數(shù)據(jù)。該研究的初步數(shù)據(jù)顯示，Ori-CAR-001在GPC3陽性復(fù)發(fā)/難治性患者中表現(xiàn)出良好安全性和有效性。

截至2021年3月10日，共納入11名接受細(xì)胞輸注的復(fù)發(fā)受試者。所有受試者均患有晚期肝細(xì)胞癌，并且經(jīng)過化療、TACE（肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)）和靶向治療均無效。9例可評(píng)估受試者中，4例達(dá)到部分緩解 (PR)，3例達(dá)到疾病穩(wěn)定 (SD)，2例出現(xiàn)疾病進(jìn)展 (PD)，客觀緩解率為44%，疾病控制率達(dá)到78%。

在7月29日的國際知名雜志《Journal of Hematology & Oncology》刊登了我國醫(yī)學(xué)研究者們的一項(xiàng)成功改造CAR-T技術(shù)的臨床研究，研究中提及的CAR-T產(chǎn)品選擇的靶點(diǎn)是glypican-3（GPC3）和mesothelin（MSLN）中，報(bào)道的治療結(jié)果格外令人驚艷！

其中1例晚期肝癌患者接受了瘤內(nèi)注射CAR-T治療，治療后肝臟病灶代謝基本消失。

注射60天后，雖然2個(gè)肺部結(jié)節(jié)的尺寸無顯著改變；但在第10天時(shí)肝臟腫瘤病變顯著收縮，注射第32天后則完全消失

更絕的是1例晚期胰腺癌患者，接受的是靜脈回輸?shù)腃AR-T治療，治療后全身的病灶，基本都實(shí)現(xiàn)了代謝活性完全消失。

在治療240天后達(dá)到完全緩解，未見其他腫大的淋巴結(jié)，患者病灶完全消失

卵巢癌

2月18日，《癌癥免疫治療雜志》刊登了關(guān)于中國醫(yī)學(xué)研究者采取CAR-T自分泌PD-1抗體用于實(shí)體腫瘤治療的研究成果。臨床數(shù)據(jù)顯示，一名晚期難治性卵巢癌患者采用這種治療手段后，無進(jìn)展生存5個(gè)月，生存達(dá)17個(gè)月。

在這項(xiàng)研究中，化療失敗史的卵巢癌患者接受了與阿帕替尼組合的兩次αPD-1-mesoCAR-T細(xì)胞輸注。MRI觀察到肝轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)的協(xié)同抑制作用。該患者獲得部分緩解，生存了17個(gè)月，并有輕微的副作用。結(jié)果表明，CAR-T細(xì)胞與阿帕替尼的組合將成為治療晚期/難治性卵巢癌的新治療方法。

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CAR-NK療法

近兩年來，除了CAR-T療法備受萬眾矚目外，另外一種新的癌癥細(xì)胞療法——自然殺傷（NK）細(xì)胞療法也逐漸受到關(guān)注。研究人員說，NK細(xì)胞作為一種細(xì)胞抗癌療法更具潛力，它可能會(huì)更安全、更便宜、更快速。

CAR-T細(xì)胞療法取得的成功激發(fā)了人們對(duì)用CAR基因修飾NK細(xì)胞來增強(qiáng)其殺腫瘤能力的熱情。

CAR-NK就是利用基因工程給NK細(xì)胞加入一個(gè)能識(shí)別腫瘤細(xì)胞，并且同時(shí)激活NK細(xì)胞殺死腫瘤細(xì)胞的嵌合抗體。嵌合抗原受體能顯著提高NK細(xì)胞療效特異性。這個(gè)思路和CAR-T的構(gòu)建類似：CAR包括胞外的識(shí)別結(jié)構(gòu)域（如scFv）識(shí)別腫瘤特異性抗原；一個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域，和一個(gè)胞內(nèi)信號(hào)結(jié)構(gòu)域（CD3ζ 鏈）可以誘導(dǎo)NK細(xì)胞的活化。

圖為構(gòu)建CAR-NK細(xì)胞免疫療法的過程

CAR-NK細(xì)胞比CAR-T細(xì)胞具有多個(gè)優(yōu)勢(shì)

01

與CAR-T細(xì)胞不同，CAR-NK細(xì)胞保留了通過其天然受體識(shí)別和靶向腫瘤細(xì)胞的內(nèi)在能力，從而通過CAR-NK靶向治療時(shí)，腫瘤細(xì)胞能夠逃脫殺傷的可能性降低。

02

CAR-NK細(xì)胞在數(shù)天至數(shù)周內(nèi)不會(huì)發(fā)生免疫排斥反應(yīng)。因此，它們?cè)谠S多CAR-T臨床試驗(yàn)中均未表現(xiàn)出相同的安全問題，例如沒有細(xì)胞因子釋放綜合征的困擾。

03

NK細(xì)胞不需要嚴(yán)格的HLA匹配，并且沒有引起移植物抗宿主病的潛力，這卻是CAR-T細(xì)胞免疫療法一種重要的風(fēng)險(xiǎn)。

大放異彩，CAR-NK療法在血癌和實(shí)體瘤中雙開花

1 國內(nèi)首個(gè)“現(xiàn)貨型”CAR-NK臨床試驗(yàn)獲藥監(jiān)局批準(zhǔn)

2021年11月11日，國家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心通過了一款我國自主研發(fā)的針對(duì)“晚期上皮性卵巢癌治療的靶向間皮素（Mesothelin，MSLN）嵌合抗原受體NK細(xì)胞（CAR-NK）注射液”（簡稱：CAR-NK注射液）的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。

據(jù)無癌家園獲悉，此款產(chǎn)品是國內(nèi)首例“現(xiàn)貨型”異體來源的CAR-NK產(chǎn)品。這也標(biāo)志著我國的免疫細(xì)胞藥物治療實(shí)體瘤的研究邁入了新的里程碑！

2 1年生存率翻一倍，CAR-NK療法在實(shí)體瘤中療效暴增

近期，《臨床腫瘤研究》雜志發(fā)布了一項(xiàng)針對(duì)肺癌的2期臨床試驗(yàn)。熱休克蛋白70（Hsp70）在70%左右的中晚期肺癌中高表達(dá)，NK細(xì)胞在體外先用Hsp70激活，相當(dāng)于在體外先讓NK細(xì)胞與未來的敵人先遭遇、先“結(jié)仇”，然后回輸給病人，讓NK細(xì)胞在體內(nèi)正式與癌細(xì)胞殊死搏斗——這樣一種在體外先用抗原肽刺激、賦予NK細(xì)胞一定特異性的作法，是近年來研究的熱點(diǎn)。

這項(xiàng)臨床試驗(yàn)一共入組了16例III期非小細(xì)胞肺癌患者，一組接受傳統(tǒng)的放化療綜合治療，一組接受放化療聯(lián)合Hsp70預(yù)激的NK細(xì)胞回輸治療。

結(jié)果顯示：Hsp70預(yù)激的NK細(xì)胞回輸治療，配合傳統(tǒng)的放化療，可以將1年的生存率從33%翻倍到67%，初步結(jié)果振奮人心。

接下來，小編展示聯(lián)合療法中一個(gè)典型的成功案例，如圖所示：治療1~2個(gè)月后復(fù)查，肺部腫瘤完全消失，并且療效已經(jīng)保持了18個(gè)月。

除了上述提到的國內(nèi)外臨床研究外，CAR-NK細(xì)胞還對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和神經(jīng)母細(xì)胞瘤的療效頗佳，特異性識(shí)別和高效殺傷乳腺癌腫瘤細(xì)胞，對(duì)多發(fā)性骨髓瘤療效顯著。

想尋求CAR-NK細(xì)胞療法及其他國內(nèi)外治療新技術(shù)幫助的患者可以先將病歷提交至無癌家園醫(yī)學(xué)部（400-626-9916）進(jìn)行初步評(píng)估。

3 有效率73%！CD19 CAR-NK對(duì)白血病和淋巴瘤效果顯著

根據(jù)MD安德森癌癥中心I / IIa期試驗(yàn)的結(jié)果，以CD19為靶點(diǎn)的臍帶血來源的CAR-NK細(xì)胞療法，在大多數(shù)復(fù)發(fā)性/難治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者和慢性淋巴細(xì)胞性白血?。–LL）的患者中顯現(xiàn)出臨床療效，而且未觀察到重大毒性反應(yīng)。

該試驗(yàn)結(jié)果近日發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上。在參與該研究的11名患者中，有8名（73％）對(duì)治療有反應(yīng)，其中7名達(dá)到了完全緩解！5名有反應(yīng)的患者繼續(xù)接受緩解后治療。沒有患者出現(xiàn)細(xì)胞因子釋放綜合征或神經(jīng)毒性。這意味著他們?cè)谥形浑S訪13.8個(gè)月時(shí)無疾病跡象。

4 再添利器！iPSC來源的CAR-NK療法針對(duì)淋巴瘤效果頗佳！

2021年12月13日，在2021年美國血液學(xué)會(huì)（ASH）年會(huì)上，國外研發(fā)公司Fate Therapeutics展示了針對(duì)復(fù)發(fā)/難治性B細(xì)胞淋巴瘤（BCL）患者的FT596項(xiàng)目1期研究的積極中期數(shù)據(jù)。

單劑量、單周期數(shù)據(jù)

在第二、第三和第四劑量隊(duì)列的26例患者中，18例患者（69%）在單次劑量FT596后的第29天達(dá)到客觀緩解，包括12例患者（46%）達(dá)到完全緩解。值得注意的是，在聯(lián)合組共12名患者的第三和第四劑量隊(duì)列中，9例患者（75%）在單劑量FT596治療后的第29天達(dá)到了客觀緩解，其中包括7例患者（58%）達(dá)到完全緩解。

長期數(shù)據(jù)

ASH上的報(bào)告包括了第二和第三單劑量隊(duì)列中的13例患者的長期數(shù)據(jù)。截至2021年10月11日，10例患者處于持續(xù)緩解狀態(tài)；2例患者達(dá)到6個(gè)月的完全緩解，隨后出現(xiàn)疾病進(jìn)展；1例患者在6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展。

CAR-M療法

近年來，巨噬細(xì)胞的研究也得到業(yè)界的重視，如何激活這些巨噬細(xì)胞的抗腫瘤活性是免疫學(xué)家一直以來努力的方向。巨噬細(xì)胞上的免疫檢查點(diǎn)CD47已經(jīng)為當(dāng)下腫瘤免疫治療領(lǐng)域非常有前景的一大熱門靶點(diǎn)。

在一項(xiàng)《Nature Biotechnology》雜志刊登的最新研究中，來自美國賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院等研究機(jī)構(gòu)的研究人員也許有一種替代T細(xì)胞療法的方法來克服這些挑戰(zhàn)。他們的研究表明對(duì)巨噬細(xì)胞（一種吞噬體內(nèi)入侵者的免疫細(xì)胞）進(jìn)行基因改造可能是開發(fā)有效治療實(shí)體瘤的細(xì)胞療法的關(guān)鍵。他們能夠證實(shí)這些經(jīng)基因改造后表達(dá)CAR的巨噬細(xì)胞（CAR-M）可以殺死實(shí)驗(yàn)室人類樣品和小鼠模型中的腫瘤，并且延長其壽命。

CAR-M療法是以巨噬細(xì)胞為中心，巨噬細(xì)胞吞噬入侵的細(xì)胞，而不是像T細(xì)胞那樣將其靶向破壞；T細(xì)胞更像是太空入侵者（Space Invaders）游戲，而巨噬細(xì)胞更像是吃豆人（Pac-Man）游戲。

巨噬細(xì)胞與T細(xì)胞的另一個(gè)主要區(qū)別在于它們是身體對(duì)病毒感染的第一反應(yīng)者。從歷史上看，這在試圖對(duì)它們進(jìn)行基因改造來攻擊癌癥方面提出了挑戰(zhàn)，這是因?yàn)榫奘杉?xì)胞不易被基因療法和細(xì)胞療法中使用的標(biāo)準(zhǔn)病毒載體轉(zhuǎn)染。

此項(xiàng)試驗(yàn)中的研究團(tuán)隊(duì)使用基因工程技術(shù)對(duì)巨噬細(xì)胞進(jìn)行了改造，它們不但表達(dá)了靶向HER2抗原的CAR，而且被激活分化成為促炎癥的M1巨噬細(xì)胞類型。這樣，這些CAR-M細(xì)胞不但能夠靶向吞噬腫瘤細(xì)胞，而且能夠通過分泌促炎癥細(xì)胞因子，改變腫瘤附近的微環(huán)境，它們還能夠?qū)⒛[瘤抗原呈現(xiàn)給T細(xì)胞，激活T細(xì)胞對(duì)腫瘤的免疫反應(yīng)，可謂“一箭三雕”。

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2021年3月18日，美國Carisma公司宣布完成首例靶向Her2的CAR-M 療法（CT-0508）受試者給藥，標(biāo)志著CAR-M改造治療實(shí)體瘤進(jìn)入新紀(jì)元。

總而言之，把巨噬細(xì)胞作為用以CAR改造的效應(yīng)細(xì)胞，有望逆轉(zhuǎn)腫瘤抑制性微環(huán)境，以此突破免疫細(xì)胞療法在實(shí)體瘤中的障礙。

CAR-NKT療法

自然殺傷T細(xì)胞（NKT）是一群細(xì)胞表面既表達(dá)T細(xì)胞受體（TCR），又表達(dá)NK細(xì)胞受體的特殊T細(xì)胞亞群，能產(chǎn)生大量的細(xì)胞因子，例如IL-4和INFγ等。該類細(xì)胞既可以直接溶解殺傷腫瘤細(xì)胞，也可以通過間接途徑（分泌的細(xì)胞因子、激活的免疫細(xì)胞等）發(fā)揮抗腫瘤作用。

近期，由休斯頓的貝勒醫(yī)學(xué)院和德克薩斯兒童醫(yī)院共同開展的一期臨床試驗(yàn)正在評(píng)估復(fù)發(fā)性神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒的全新治療方--CAR-NKT細(xì)胞治療有望突破這一瓶頸。

I期代號(hào)為GINAKIT2的試驗(yàn)首次使用CAR-NKT細(xì)胞，治療復(fù)發(fā)性神經(jīng)母細(xì)胞瘤。入組的11名患兒（1~21歲，平均年齡7歲）都是復(fù)發(fā)/難治性的高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤，腫瘤廣泛轉(zhuǎn)移并且臨床沒有更好的治療方案。

結(jié)果非常振奮人心：

11位晚期患者中，4例患者病情穩(wěn)定，有2位達(dá)到部分緩解（腫瘤明顯縮?。?，其中1位接受第二次CAR-NKT細(xì)胞輸注后已完全緩解（CR）。

在安全性方面，CAR-NKT比CAR-T療法更安全，輸注后的前28天未觀察到劑量限制性毒性。

CAR-γδT療法、CAR-Treg療法

除了上述基于CAR技術(shù)的細(xì)胞免疫療法外，還有CAR-γδT療法和CAR-Treg療法等，此處就不再贅述。

CAR-γδT療法：γδT細(xì)胞同樣也是介于適應(yīng)性免疫和固有免疫之間的一類T細(xì)胞，占外周血T淋巴細(xì)胞的1%~5%，主要分布在黏膜和上皮組織中。將γδT細(xì)胞改造成CAR-γδT細(xì)胞，使其能夠精準(zhǔn)地識(shí)別特異性抗原，高效殺死腫瘤細(xì)胞，利用γδT細(xì)胞特性或許可以挑戰(zhàn)實(shí)體瘤的治療。

CAR-Treg療法：Treg細(xì)胞是一群具有負(fù)調(diào)節(jié)機(jī)體免疫反應(yīng)的T細(xì)胞，起著維持自身耐受和避免免疫反應(yīng)過度損傷機(jī)體的作用，同時(shí)也參與腫瘤細(xì)胞逃避機(jī)體免疫監(jiān)視。不同于以上幾種針對(duì)腫瘤的CAR-免疫細(xì)胞療法，CAR-Treg旨在針對(duì)自身免疫病，主要是抑制自身免疫反應(yīng)。

小編有話說

CAR技術(shù)的問世為腫瘤免疫治療開辟了新的格局，尤其是CAR-T療法的飛速發(fā)展，更是讓業(yè)界意識(shí)到CAR技術(shù)的價(jià)值不僅僅表現(xiàn)在對(duì)T細(xì)胞的改造上，發(fā)展CAR-NK、CAR-NKT、CAR-M、CAR-Treg等細(xì)胞療法更為重要。

小編也希望基于CAR技術(shù)的細(xì)胞免疫療法能夠?yàn)槟[瘤免疫治療領(lǐng)域帶來更多突變，讓癌癥晚期患者增加更多延長生存期的選擇！