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▉ 內(nèi)容 從 1986 年 FDA 批準第一批單克隆抗體起已有 35 年的歷史，抗體類藥物每年占 FDA 新藥批準的近五分之一。 在這段時間里，抗體工程發(fā)生了巨大的變化。目前的抗體藥物因具有高特異性，低不良反應的特點已成為近年來開發(fā)的主要一類新藥。在過去的 5 年里，抗體已經(jīng)成為醫(yī)藥市場上最暢銷的藥物。預估 2021 年全球十大暢銷的藥物中，就會有 5 個抗體類藥物（如圖二）。因此，隨著抗體類藥物被批準用于治療各種包括癌癥、自身免疫、代謝和傳染病，治療性抗體藥物的市場必會呈現(xiàn)爆炸式增長的態(tài)勢。 圖二 Nature Reviews Drug Discovery 20, 10 (2021)
單克隆抗體 (mAbs) 由 B 細胞產(chǎn)生，特異性靶向抗原。該產(chǎn)品能夠得以大量生產(chǎn)制備歸功于 K?hler 和 Milstein 于 1975 年發(fā)明的雜交瘤技術(shù)，該技術(shù)極大地提高了基礎研究和臨床應用的潛力，利用該技術(shù)，Schlossman 和他的合作者鑒定出一種針對特殊 T 細胞抗原的單克隆抗體 - OKT3，它針對的抗原便是 CD3。1981 年，他們在臨床測試 OKT3 作為預防移植排斥的免疫抑制劑。1986 年，OKT3 改名為 muromonab-CD3，獲得了 FDA 的第一個治療性單克隆抗體批準。但是此技術(shù)生產(chǎn)的是鼠源性的單克隆抗體，用于人身上會有強烈的免疫反應，因此單克隆抗體經(jīng)歷了一段鼠源 - 鼠源人源嵌合體 - 全人源化改造的歷程（如圖三）。 圖三 Current Clinical Pharmacology, 2018, 13, 85-99
目前為止已有更多創(chuàng)新實用的生產(chǎn)全人源化單克隆抗體的方法被開發(fā)出來，比如利用噬菌體展示，基因改造的小鼠以及單個 B 細胞生產(chǎn)技術(shù)等（圖四），這些方式生產(chǎn)的全人源化單克隆抗體成功轉(zhuǎn)化到臨床。在全球范圍內(nèi)，至少有 570 種治療性單克隆抗體正在臨床試驗中，其中有 79 種治療性單克隆抗體已獲得美國 FDA 批準。圖四 Journal of Biomedical Science (2020) 27:1 自 1986 年的第一個獲批單抗藥物以來，F(xiàn)DA 直到 8 年后的 1994 年才批準第二種治療性單克隆抗體產(chǎn)品。2013 年之前，每年也只有寥寥幾個抗體獲批上市，但是近十年以來，抗體的獲批已慢慢開始變得稀松平常，平均每年約有 10 項批準。FDA 于 2015 年批準了第 50 種抗體，距離第一個抗體已經(jīng)過去了 29 年。2021 年 4 月，隨著葛蘭素史克 PD1 阻斷劑 dostarlimab 的批準，抗體藥物僅用了 6 年多的時間就達到了 100 個，進入了「百抗」新時代（圖五）。圖五 Nature Reviews Drug Discovery 20, 10 (2021) 上面提到的 100 個抗體并不都是單純經(jīng)典的單克隆的裸抗體（naked antibody），其中也包括了抗體片段已經(jīng)工程化修飾抗體的各種偶聯(lián)形式。其中包括有抗體藥物偶聯(lián)（ADC，迄今為止已經(jīng)批準了 13 個 ADC 藥物），雙特異性抗體（Bispecific Antibody，迄今為止僅僅批準了 2 個雙抗藥物）以及抗體片段（Antibody Fragment）等等（圖六）。
圖六 Nature Reviews Drug Discovery 20, 10 (2021)但是，抗體藥物盡管已經(jīng)達到了里程碑式的第 100 個，但是這些覆蓋的靶點確實很有限。截至目前，其中的 10 個靶點 (配體及其受體對) 占獲批量的 42%。其中排在首位的是 PD1/PDL1 免疫檢查點抑制劑，共獲批 7 個 (目前與降脂小分子他汀類藥物并列獲批)。同時，耗竭 B 細胞的 CD20 單抗有 6 個被批準（如下表一）。 表一：Nature Reviews Drug Discovery 20, 10 (2021)抗體藥物發(fā)展至今，所帶來的經(jīng)濟效益是令人鼓舞的，如圖七所示，抗體藥物所帶來的市場估值逐年攀高，預計到 2050 年將會產(chǎn)生 3000 億美元的市場價值。舉例說明：2019 年，默克公司的 PD1 阻滯劑 pembrolizumab 賺得超過 110 億美元，到 2025 年可能賺得多達 240 億美元。2019 年，百時美施貴寶的 PD1 阻斷劑 nivolumab 盈利 80 億美元，預計不久將突破 100 億美元的門檻。還有一些免疫抑制劑靶點也特別成功，比如艾伯維針對腫瘤壞死因子的治療風濕的阿達木單抗 (adalimumab)，是目前行業(yè)最暢銷的藥物。該項目于 2002 年獲得批準，2019 年盈利近 200 億美元。強生生產(chǎn)的同樣針對腫瘤壞死因子的 infliximab 比阿達木單抗早 4 年獲批，2015 年，年銷售額達到 100 億美元的峰值，2019 年盈利仍超過 50 億美元。 圖七 Journal of Biomedical Science (2020) 27:1來自抗體協(xié)會 (Antibody Society) 的數(shù)據(jù)顯示，臨床管道中也存在類似的大量內(nèi)卷現(xiàn)象。目前有將近 870 種抗體在臨床開發(fā)中，但其中大約 36% 的抗體集中在下表二的 10 個靶點中。PD1/PDL1、HER2、CTLA4、EGFR 和 CD20 仍然占據(jù)較高的比例。 表二：Nature Reviews Drug Discovery 20, 10 (2021)癌癥將繼續(xù)占據(jù)抗體領(lǐng)域的主導地位 (圖八)。盡管最近在心血管疾病 (PCSK9 阻滯劑) 和神經(jīng)病學 (CGRP 阻滯劑) 領(lǐng)域在研或者批準了較多藥物，但癌癥仍占主導地位。2014 年以前，藥物開發(fā)人員每年推進進入臨床的癌癥和非癌癥抗體數(shù)量大致相同。然而，在過去 5 年里，癌癥項目已經(jīng)領(lǐng)先。例如，到 2020 年，進入臨床的癌癥項目是非癌癥項目的兩倍多 (106 個，51 個)。圖八：Nature Reviews Drug Discovery 20, 10 (2021)隨著 COVID-19 的到來，傳染性疾病的應用有所增加。目前已有 20 多種針對新冠抗體產(chǎn)品投入使用，并一度將該病原體的刺突蛋白推入十大靶點名單。其中一些已經(jīng)獲得了 FDA 的緊急使用授權(quán)，但沒有獲得完全批準。然而，人們對傳染病的興趣是否會持續(xù)還有待觀察。 圖九：www.astrazeneca.com 盡管許多治療性抗體會阻斷受體與配體的相互作用，但模仿自然配體來激活細胞信號的激動劑抗體仍然遙不可及。盡管葛蘭素史克 (GlaxoSmithKline) 最近在一項旨在促進 ICOS 信號傳遞的抗體激動劑的 III 期試驗中遇到了困難，但研究人員樂觀地認為，他們最終將會成功。藥物開發(fā)人員也在抗體 - 蛋白質(zhì)融合生物制劑方面繼續(xù)攻關(guān)探索?？贵w與細胞因子、受體配體、多肽等的融合可能開辟新的方向。看似抗體類藥物已經(jīng)發(fā)展多年，但是現(xiàn)在看來它僅僅是個開始，未來 100 年肯定要比過去的 100 年發(fā)展更快。 參考文獻 https://www./articles/d41573-021-00079-7
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