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*僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士閱讀參考 解讀MDT指導(dǎo)下的HER2陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移治療策略。 乳腺癌易發(fā)生腦部轉(zhuǎn)移，其中HER2陽性乳腺癌患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉(zhuǎn)移的比例為30%~55%[1]。盡管抗HER2靶向治療延長了乳腺癌患者的生存期，提高了顱外病灶的控制率，但血腦屏障的存在極大地削弱了大部分系統(tǒng)治療藥物對腦腫瘤的殺傷作用，使得乳腺癌腦轉(zhuǎn)移成為臨床治療難題。HER2陽性乳腺癌一旦發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，其預(yù)后較差，這類患者的有效管理成為臨床面臨的一大挑戰(zhàn)[2]。近期，歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）官方期刊《ESMO Open 》發(fā)表了一篇題為“?How we treat HER2-positive brain metastases”的綜述[3]，將HER2陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的治療方法進行了概述，現(xiàn)將相關(guān)內(nèi)容解讀如下，以饗讀者。?HER2陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的特點和病程發(fā)展腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率因乳腺癌亞型和分期而異，尤其是在晚期乳腺癌患者中，HER2過表達與腦轉(zhuǎn)移風險增加相關(guān)。?一方面，HER2的過表達或異常擴增使得乳腺癌細胞的侵襲性更強，從而更易向腦部轉(zhuǎn)移。另一方面，在抗HER2靶向治療時代，抗HER2治療在HER2陽性乳腺癌患者中的應(yīng)用極大地改善了患者的生存，CNS可能由于其生物學(xué)特殊性（血腦屏障）成為HER2過表達乳腺癌細胞的“避難所”[3]。對于接受保乳治療和全身治療的HER2陽性早期乳腺癌患者，10年內(nèi)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的風險約為12%。而對于HER2陽性晚期乳腺癌患者，約50%的在患病期間出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移。在HERA試驗中，中位隨訪4年后，CNS事件作為初始復(fù)發(fā)部位的風險較低（曲妥珠單抗和觀察組均為2%，P=0.55）。在HERA試驗死亡的患者中，最初使用曲妥珠單抗治療的患者有減少CNS事件的趨勢（47% vs. 57%），但是這種差異仍然不具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.06），且在這些死亡患者中兩組的CNS事件的發(fā)生率都非常高。該研究結(jié)果提示?隨著病程的進展，轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌患者腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率可能也隨之增高。?這一發(fā)現(xiàn)也引發(fā)了對于HER2陽性乳腺癌抗HER2治療下腦轉(zhuǎn)移發(fā)生風險的思考[3]。目前而言，沒有任何輔助治療（包括曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、拉帕替尼或T-DM1）被證明能夠預(yù)防CNS復(fù)發(fā)。例如，在ALLTO試驗中，未觀察到CNS作為首個復(fù)發(fā)部位的發(fā)病率差異(拉帕替尼聯(lián)合曲妥珠單抗組和單抗組均為2%。同樣，在KATHERINE試驗中，1486名新輔助抗HER2治療后仍有殘留病灶的患者被隨機分為繼續(xù)使用曲妥珠單抗或切換到T-DM1治療組。盡管T-DM1組轉(zhuǎn)移事件顯著減少，但是CNS作為首個復(fù)發(fā)部位的風險并沒有減少，兩組患者中均有5%發(fā)生，且腦部轉(zhuǎn)移占T-DM1 組遠處復(fù)發(fā)事件的一半以上。在T-DM1組中，4.8%的患者CNS是唯一的復(fù)發(fā)部位，而曲妥珠單抗組為2.8%。在ExteNET試驗中，奈拉替尼輔助治療早期HER2陽性乳腺癌8年隨訪數(shù)據(jù)顯示，奈拉替尼組CNS轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為1.3%，安慰劑組為1.8%。?這些研究結(jié)果共同說明抗HER2輔助治療并不能預(yù)防腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生[3]。?乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的治療應(yīng)貫徹多學(xué)科診療模式，治療目的是控制轉(zhuǎn)移病灶、改善患者癥狀、提高生活質(zhì)量，最大限度延長患者生存時間。乳腺癌腦轉(zhuǎn)移治療手段包括手術(shù)、放療、藥物治療和對癥支持治療?？傮w治療原則是在充分評估全身情況的前提下，優(yōu)先考慮針對腦轉(zhuǎn)移的手術(shù)和/或放療，同時合理考慮全身治療[4]。目前而言，包括手術(shù)、立體定向放射外科治療（SRS）和全腦放射治療（WBRT）在內(nèi)的局部治療仍然是乳腺癌的主要治療手段，治療方式的選擇主要由患者預(yù)后，是否存在神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，轉(zhuǎn)移灶的數(shù)目、大小、分布情況及既往接受過何種治療決定。這些治療方案如何選擇以及怎么排兵布陣，需要經(jīng)驗豐富的多學(xué)科團隊討論決定。一般而言，手術(shù)適合于無顱外病灶或顱外病灶已得到控制的單個病灶腦轉(zhuǎn)移患者，且腦部病灶較大或涉及到腫大等。對于此前沒有確診轉(zhuǎn)移性疾病的患者，手術(shù)也可以提供病灶組織以確認疾病轉(zhuǎn)移的狀況。在圍手術(shù)期，一般推薦針對手術(shù)部位進行放射治療，從而改善局部控制。對于單個、小的且部位不可及的腦部病灶，一線SRS是手術(shù)之外的替代選擇。對于腦部出現(xiàn)多處轉(zhuǎn)移的患者，SRS對病灶數(shù)有限的患者則非常合適。對照研究數(shù)據(jù)顯示，在至多4個病灶的腦轉(zhuǎn)移患者中，SRS優(yōu)于WBRT。在一項正在進行的隨機對照研究中，針對5-20個腦部病灶患者，比較了SRS和WBRT的療效，目前尚無結(jié)果。鑒于其的急性和慢性毒性，一般情況下先會考慮避免WBRT，但在顱內(nèi)病灶多且有多個大病灶的情況下，通常需要采用WBRT方案。對于新診斷HER2陽性患者，如果腦轉(zhuǎn)移有限且無癥狀或癥狀輕微，也可考慮系統(tǒng)治療作為一線治療。如果局部治療后發(fā)展CNS進展，系統(tǒng)治療也會被考慮[3]。當腦轉(zhuǎn)移患者需要考慮進行系統(tǒng)治療時，根據(jù)臨床情況有以下幾種治療策略（圖1和表1）。表1. HER2陽性腦轉(zhuǎn)移的系統(tǒng)治療選擇[3]
圖1. HER2陽性腦轉(zhuǎn)移的治療路徑[3]沒有任何全身性疾病癥狀，但CNS復(fù)發(fā)的患者 針對出現(xiàn)CNS轉(zhuǎn)移而無顱外疾病征象的患者，主要通過手術(shù)和/或放療治療CNS進展，目前尚缺乏前瞻性研究來指導(dǎo)除局部治療外的治療選擇。但臨床上通常在CNS疾病局部治療后采用曲妥珠單抗或曲妥珠單抗+帕妥珠單抗治療（以及雌激素受體陽性疾病患者的內(nèi)分泌治療）[3]。全身性疾病穩(wěn)定，但發(fā)生局部CNS進展的患者 針對全身性疾病穩(wěn)定，但發(fā)生CNS局部進展的患者，通常采用SRS治療進展性CNS病變，并繼續(xù)現(xiàn)有的全身治療。其中抗HER2單克隆抗體可在整個放療過程中持續(xù)進行，若患者正在接受化療，則暫?；煟⒃诜暖熗瓿珊?-2周恢復(fù)。如果患者在較短時間間隔內(nèi)發(fā)生重復(fù)CNS進展事件，則傾向于推遲SRS并轉(zhuǎn)換為全身治療，既有助于控制全身病灶，又能對微轉(zhuǎn)移疾病產(chǎn)生潛在療效。一般而言，對于尚未接受T-DM1的患者，推薦使用該藥物。其次，對于既往在T-DM1治療期間發(fā)生進展的患者，傾向于在腦轉(zhuǎn)移患者中使用圖卡替尼+卡培他濱+曲妥珠單抗三聯(lián)治療，可增加患者的CNS緩解率、無進展生存期(PFS)和總生存期(OS)，這主要是基于在HER2CLIMB試驗中，針對291例腦轉(zhuǎn)移患者，圖卡替尼三聯(lián)治療組的1年P(guān)FS率為24.9%，而安慰劑組僅為0%（HR=0.48，95%CI 0.34-0.69，P<0.001）。并且在腦轉(zhuǎn)移患者的探索性分析中，確認的顱內(nèi)客觀緩解率（ORR）分別為47%和20%（P=0.03），中位顱內(nèi)緩解持續(xù)時間分別為6.8個月和3.0個月，中位OS分別為18.1個月和12.0個月。若無法獲得圖卡替尼，還可以采用拉帕替尼+卡培他濱或來那替尼+卡培他濱替代。基于HER2CLIMB試驗中圖卡替尼針對腦轉(zhuǎn)移患者的療效證據(jù)，正在進行的COMPASS-RD試驗(NCT03975647)旨在評估圖卡替尼+T-DM1輔助治療高危殘留疾病患者，能否有效改善其無侵襲性疾病生存期（IDFS），但是該研究并未納入既往接受過HER2靶向酪氨酸激酶抑制劑(TKI)或ADC藥物治療的患者。針對T-DM1和HER2靶向TKI治療后CNS仍發(fā)生進展的患者，可以考慮其他全身治療（例如曲妥珠單抗聯(lián)合卡鉑或多柔比星脂質(zhì)體，或高劑量曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗），但其證據(jù)通常是基于小型非隨機研究或病例報道。盡管在經(jīng)過HER2 靶向TKI治療的患者中，圖卡替尼和奈拉替尼均有治療反應(yīng)，但總體而言，HER2 靶向TKI序貫治療的療效尚未得到充分驗證[3]。全身性疾病穩(wěn)定，但CNS進展的患者（如多處CNS微小病灶） 當患者的全身性疾病穩(wěn)定或緩解，但CNS進展伴許多不適合行SRS的小CNS病變時，推薦WBRT（如果尚未給予）與全身治療。如果患者尚未接受圖卡替尼+卡培他濱+曲妥珠單抗治療，則考慮使用該聯(lián)合療法并密切隨訪，以期延遲WBRT及其相關(guān)毒性的發(fā)生。對于已接受WBRT的患者，則考慮全身治療（如果尚未接受圖卡替尼、臨床試驗或上文和表1中列出的其他方案）[3]。盡管基于安全性考慮，臨床上會盡可能避免采用WBRT，但是針對CNS廣泛進展的患者，WBRT能有效控制發(fā)病率和死亡率，并且往往會有很好的治療反應(yīng)[3]。對于同時發(fā)生CNS和全身進展的患者，建議遵循指南推薦的晚期HER2陽性乳腺癌治療策略，但優(yōu)先選擇具有CNS治療活性的方案[3]。?既往鑒于腦轉(zhuǎn)移瘤患者整體預(yù)后較差，乳腺癌腦轉(zhuǎn)移放射性腦壞死報道的總體發(fā)生率低，尤其是癥狀性腦壞死，發(fā)生率僅6%-11%。但在?綜合治療背景下，HER2陽性乳腺癌的生存已獲得顯著延長，?相關(guān)放?射性腦壞死的報道也逐漸增多。臨床醫(yī)生應(yīng)注意，在某些情況下，SRS后放射學(xué)顯示為進行性CNS疾病的情況可能是放射性壞死。如果懷疑放射性壞死，將通過間隔成像進行臨床隨訪。如果出現(xiàn)癥狀性腦壞死，因其往往存在顱高壓癥狀，目前以地塞米松為代表的糖皮質(zhì)激素是經(jīng)典的一線治療用藥。此外，抗血管內(nèi)皮生長因子藥物理論上可以阻止血腦屏障破壞，從而減輕血管源性水腫及相關(guān)癥狀，一些臨床研究也顯示相關(guān)藥物可改善放射性腦壞死的影像學(xué)表現(xiàn)[3]。隨著對HER2陽性腦轉(zhuǎn)移瘤生物學(xué)特性了解程度的加深，目前有許多臨床試驗正在探索HER2陽性CNS轉(zhuǎn)移管理的新方法，若可行，則鼓勵參與此類試驗。盡管血腦屏障使得某些全身治療藥物的遞送充滿挑戰(zhàn)，但在屏障被破壞的情況下，大多數(shù)藥物似乎可以穿透CNS，雖然有時藥物濃度較低。此外，乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的遺傳學(xué)差異和CNS腫瘤微環(huán)境的差異，也是值得探索的研究方向，這些將有助于探尋更多有效治療方案[3]。HER2陽性腦轉(zhuǎn)移的治療較為復(fù)雜，需要有經(jīng)驗的多學(xué)科團隊共同參與。目前已經(jīng)開展一系列臨床研究探索現(xiàn)有治療方案在腦轉(zhuǎn)移患者中的活性，并正在開發(fā)具有治療潛力的新型藥物。隨著乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生越來越常見，臨床上改善乳腺癌腦轉(zhuǎn)移預(yù)后的需求也愈加迫切，未來制定更加有效的治療策略來管理并最終預(yù)防CNS疾病顯得尤為重要[3]。[1]Lin NU, Amiri-Kordestani L, Palmieri D, et al. CNS metastases in breast cancer: old challenge, new frontiers[J]. Clin Cancer Res, 2013, 19(23): 6404-6418.[2]馬莉, 王慧, 佘春華,等. 乳腺癌腦轉(zhuǎn)移研究進展[J]. 中華乳腺病雜志：電子版, 2015, 9(3):6.[3]Stavrou E, Winer EP, Lin NU. How we treat HER2-positive brain metastases. ESMO Open. 2021 Oct;6(5):100256. * 本文由阿斯利康提供支持，僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考審批編號：CN-90915 有效期至：2023-1-20*此文僅用于向醫(yī)學(xué)人士提供科學(xué)信息，不代表本平臺觀點
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