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年齡相關(guān)性黃斑變性是中老年人視力失明的主要原因之一 年齡相關(guān)性黃斑變性（age-related macular degeneration，AMD），為黃斑區(qū)結(jié)構(gòu)的衰老性改變，是導(dǎo)致中央視力逐漸喪失的不可逆轉(zhuǎn)的疾病。AMD多發(fā)生于50歲以上人群，近十年來影響了全球大約30%的中老年人，為中老年人第一大致盲眼病。AMD可分為濕性及干性。濕性AMD又稱為心血管滲出性AMD，其特征為血管異常生長(zhǎng)以及液體和血液滲入負(fù)責(zé)中樞視覺的黃斑，黃斑區(qū)視網(wǎng)膜后存在異常的新生血管生長(zhǎng)，這些新生血管十分脆弱，容易發(fā)生出血和液體滲漏導(dǎo)致黃斑部水腫隆起，形成對(duì)黃斑的破壞。干性AMD，即沒有滲出及新生血管，通常累及雙眼，以脈絡(luò)膜下玻璃膜疣沉積和形成地圖狀萎縮為主要特點(diǎn)。
圖一：干性及濕性AMD進(jìn)展機(jī)制圖來源：Immunology of age-related macular degeneration. Nat Rev Immunol. 2013 Jun;13(6):438-51. doi: 10.1038/nri3459. 干性及濕性AMD特點(diǎn)對(duì)比 
來源：Review of neovascular age-related macular degeneration treatment options. Am J Manag Care. 2019 Jul;25(10 Suppl):S172-S181. 干性AMD患者占AMD患者總數(shù)的80%到90%，中期干性AMD最常見的癥狀是輕微視物模糊或變形，隨病情加重，視野中心會(huì)出現(xiàn)模糊的暗點(diǎn)，甚至中心視力逐漸喪失，在后期可以進(jìn)展為濕性AMD或地圖樣萎縮，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的視力損害。晚期AMD患者的生活壓力普遍增大，包括功能障礙風(fēng)險(xiǎn)增加，比如跌倒或其他傷害。同時(shí)晚期AMD尤其是萎縮性干性AMD會(huì)增加認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)，比如阿爾茲海默癥。更為嚴(yán)重的是，抑郁現(xiàn)象在晚期AMD患者中普遍存在。然而，目前對(duì)于干性AMD，尚無有效的藥物能夠阻止病情的進(jìn)展。干性AMD無藥可治，患者基數(shù)及疾病負(fù)擔(dān)巨大，未來市場(chǎng)極有潛力干性AMD尚無有效治療藥物 晚期AMD，無論是地圖樣萎縮性還是新生血管形式，都是全球范圍內(nèi)嚴(yán)重視力喪失的一個(gè)非常普遍的原因。早中期AMD患者均具有進(jìn)展至晚期AMD的風(fēng)險(xiǎn)，處于中期AMD階段的患者進(jìn)展為晚期的風(fēng)險(xiǎn)則大幅提高。因此，AMD必須盡早治療以阻止疾病進(jìn)展，最大程度改善患者預(yù)后。目前全球無有效藥物可阻止干性AMD疾病進(jìn)展，對(duì)于地圖樣萎縮晚期干性AMD，也無有效治療方式，導(dǎo)致了視力喪失等嚴(yán)重疾病后果。干性AMD的漸進(jìn)性和不可逆性造成社會(huì)成本負(fù)擔(dān)的極大增加，龐大的患者需求使得治療干性AMD的藥物具有廣闊市場(chǎng)前景。AMD的全球患病率約為8.7%，2020年，全球約有AMD患者1.96億，預(yù)計(jì)到2040年全球AMD患者將增長(zhǎng)到2.88億，其中亞洲病例將達(dá)到1.13億。據(jù)估計(jì)，AMD導(dǎo)致的全球視力損害成本超過3,000億美元，其中包括超過2,500億美元的直接醫(yī)療保健成本。圖二：2020年及2040年AMD人數(shù)預(yù)測(cè)來源：Global prevalence of age-related macular degeneration and disease burden projection for 2020 and 2040: a systematic review and meta-analysis. Lancet Glob Health. 2014 Feb;2(2):e106-16. doi: 10.1016/S2214-109X(13)70145-1 衰老是AMD進(jìn)展的主要風(fēng)險(xiǎn)因素，幾乎所有晚期AMD病例都發(fā)生在60歲以上的人群中。研究顯示，55-64歲人群的晚期AMD患病率約為0.2%，85歲以上人群增加至13.1%。中國(guó)是世界上人口最多的國(guó)家，正在經(jīng)歷所有發(fā)展中國(guó)家里最迅速的老齡化趨勢(shì)，2020年65歲以上人口占總?cè)丝诘谋壤_(dá)到13.2%。預(yù)計(jì)到2025年和2030年，中國(guó)65歲以上的人口將分別達(dá)到2.41億和3.09億，從2020年到2025年以及2025年到2030年的復(fù)合年增長(zhǎng)率分別為5.4%和5.1%。調(diào)查數(shù)據(jù)顯示中國(guó)AMD的患病率逐年增加，目前以15.5%的速度遞增。圖三：中國(guó)老齡化趨勢(shì)（2016-2030E）來源: NBSC, 沙利文分析 眼科利好政策推動(dòng)AMD創(chuàng)新藥迅速發(fā)展 2019年7月國(guó)務(wù)院頒布健康中國(guó)行動(dòng)（2019—2030年），重視眼科行業(yè)的健康發(fā)展。2016年10月國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委制訂“十三五”全國(guó)眼健康規(guī)劃（2016—2020年），推進(jìn)眼健康事業(yè)，進(jìn)一步提高人民群眾的眼健康水平，體現(xiàn)了國(guó)家對(duì)年齡相關(guān)性眼病、代謝相關(guān)性眼病等眼科疾病的重視和對(duì)眼科資源的需求。與此同時(shí)，國(guó)家鼓勵(lì)藥物創(chuàng)新，以及藥改等政策都會(huì)繼續(xù)推動(dòng)眼科創(chuàng)新藥物的研發(fā)和審評(píng)審批。預(yù)期在不遠(yuǎn)的將來，干性黃斑變性無藥可醫(yī)的局面將被打破。
干性AMD全球在研競(jìng)爭(zhēng)格局 --- 研發(fā)難度大，急需突破性創(chuàng)新機(jī)制滿足巨大的患者臨床需求全球及國(guó)內(nèi)上市AMD藥物 目前全球及國(guó)內(nèi)上市的AMD藥物均針對(duì)濕性AMD。濕性AMD病因復(fù)雜但以脈絡(luò)新生血管為主要特點(diǎn)，目前治療市場(chǎng)由VEGF抑制劑主導(dǎo)，均采用玻璃體腔內(nèi)注射或靜脈注射?？筕EGF藥物已成為包括濕性AMD在內(nèi)的眼底新生血管病主要治療藥物，占據(jù)全球95%以上市場(chǎng)份額。2006年，F(xiàn)DA首次批準(zhǔn)了用于AMD治療的抗VEGF的雷珠單抗。到2020年，全球眼科疾病適應(yīng)癥領(lǐng)域的VEGF單抗銷售規(guī)模達(dá)到117.3億美元。干性AMD占所有AMD的80%以上，但是目前全球尚未有一款藥物批準(zhǔn)上市用于干性AMD，是眼科治療領(lǐng)域極具增長(zhǎng)潛力的市場(chǎng)。干性AMD作用機(jī)制一直未明確，藥物研發(fā)難度大 干性AMD是多因素導(dǎo)致的疾病，包括遺傳多態(tài)性和外部多種危險(xiǎn)因素包括年齡、吸煙、肥胖、高血脂、少運(yùn)動(dòng)量、飲酒等共同誘導(dǎo)，它的作用機(jī)制一直未明確，因此干性AMD藥物的研發(fā)難度極大。目前處于全球范圍臨床研發(fā)階段的干性AMD藥物均以減緩疾病惡化為目的，以靶向補(bǔ)體系統(tǒng)、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)相關(guān)機(jī)制為主。目前最流行的機(jī)理叫補(bǔ)體理論，主要由于在病灶部位發(fā)現(xiàn)了大量補(bǔ)體及其抑制因子的激活，同時(shí)伴有其他炎癥介質(zhì)如IL1-β、IL-18等細(xì)胞因子的激活。然而目前并未有有效的臨床數(shù)據(jù)表明，針對(duì)抗補(bǔ)體藥物、抗氧化、抗炎等機(jī)制的藥物能阻止干性AMD的病程。過去有許多基于補(bǔ)體理論的臨床試驗(yàn)均以失敗告終：羅氏集團(tuán)成員基因泰克公司的Lampalizumab是一種補(bǔ)體因子D抑制劑， Lampalizumab治療繼發(fā)于AMD地圖狀萎縮（GA）的臨床III期試驗(yàn)在2018年宣布失敗。與“假手術(shù)治療”相比，該藥物并沒有減少GA病變面積的變化。Alexion旗下的Eculizumab是一種補(bǔ)體蛋白C5b抑制劑，臨床試驗(yàn)中被驗(yàn)證無明顯改善，在2017年宣告II期試驗(yàn)失敗。ACU-4429是大塚制藥與Acucela?合作研發(fā)的基于抗發(fā)炎機(jī)制的干性AMD藥物，在長(zhǎng)達(dá)八年的臨床試驗(yàn)后于2016年宣布失敗，口服的ACU-4429未能在III期臨床實(shí)驗(yàn)中證明有效。基于抗補(bǔ)體和抗炎機(jī)制的藥物研發(fā)未能得到有效的臨床數(shù)據(jù)，因此干性AMD可能存在其它致病機(jī)理。目前有研究證據(jù)表明，干性AMD患者眼部微生物組的分類和功能特征與健康人之間存在差異，細(xì)菌可能與AMD的發(fā)病和進(jìn)展有關(guān)，特定細(xì)菌類別可作為AMD診斷的潛在生物標(biāo)志物?！禖ell Discovery》的一項(xiàng)研究對(duì)AMD的患者標(biāo)本進(jìn)行了檢測(cè)，分析結(jié)果顯示AMD患者的眼內(nèi)微生物群落與陰性對(duì)照顯著不同，AMD患者標(biāo)本中存在眼內(nèi)細(xì)菌（圖四）?？咕侄慰梢詫⒁鹈庖叻磻?yīng)的抗原減少，針對(duì)細(xì)菌作用機(jī)制的干性AMD藥物成為創(chuàng)新的探索路徑。圖四：眼內(nèi)液標(biāo)本中細(xì)菌檢測(cè)來源：Identification of an intraocular microbiota. Cell Discov. 2021 Mar 9;7(1):13. doi: 10.1038/s41421-021-00245-6. 干性AMD在研藥物全球競(jìng)爭(zhēng)格局 全球干性AMD在研藥物中仍以補(bǔ)體及炎癥機(jī)制為主，中國(guó)僅有兩款產(chǎn)品在研，均來自珠海岐微生物科技有限公司 （“珠海岐微”）。珠海岐微是廣州因明生物醫(yī)藥科技有限公司的子公司。珠海岐微基于其針對(duì)AMD病因的突破性科學(xué)發(fā)現(xiàn)，自主研發(fā)了QA102和QA108兩款干性AMD的治療藥物。不同于其他在研藥物通過抑制補(bǔ)體來抗炎，珠海岐微的干性AMD藥物采用了新穎的抗菌治療，主要是通過抑制免疫反應(yīng)中的細(xì)菌來發(fā)揮療效。小分子口服藥QA102是第一個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)開展臨床試驗(yàn)的由中國(guó)公司開發(fā)的具有'first-in-class’潛力的干性AMD新藥，目前已在美國(guó)完成I期臨床試驗(yàn)，并展現(xiàn)出了良好的安全性。中藥復(fù)方顆粒QA108同樣基于抗菌作用機(jī)制，是全球第一款治療AMD的中藥產(chǎn)品，也是國(guó)內(nèi)首個(gè)成功取得治療干性AMD1.1類中藥新藥的II期臨床試驗(yàn)批件的產(chǎn)品。QA102和QA108在臨床試驗(yàn)中對(duì)于中期及晚期干性AMD均有顯著療效，為治療干性AMD帶來新希望。全球在研干性AMD藥物 
注：在研信息截止2021年12月，不包括干細(xì)胞治療。 [1] Geographic atrophy in patients with advanced dry age-related macular degeneration: current challenges and future prospects. Clin Ophthalmol. 2015 Nov 20;9:2159-74. doi: 10.2147/OPTH.S92359. eCollection 2015.[2] Global prevalence of age-related macular degeneration and disease burden projection for 2020 and 2040: a systematic review and meta-analysis. Lancet Glob Health. 2014 Feb;2(2):e106-16. doi: 10.1016/S2214-109X(13)70145-1.[3] The national and subnational prevalence and burden of age–related macular degeneration in China. J Glob Health. 2017 Dec;7(2):020703. doi: 10.7189/jogh.07.020703.[4] Geographic atrophy: clinical impact and emerging treatments. Ophthalmic Surg Lasers Imaging Retina. 2015 Jan;46(1):8-13. doi: 10.3928/23258160-20150101-01.[5] The Role of the Microbiome in Age-Related Macular Degeneration: A Review of the Literature. Ophthalmologica. 2021;244(3):173-178. doi: 10.1159/000515026.[6] Identification of an intraocular microbiota. Cell Discov. 2021 Mar 9;7(1):13. doi: 10.1038/s41421-021-00245-6.[7] Age-Related Macular Degeneration Preferred Practice Pattern, 2019 American Academy of Ophthalmology.[8] Immunology of age-related macular degeneration. Nat Rev Immunol. 2013 Jun;13(6):438-51. doi: 10.1038/nri3459.[9] Review of neovascular age-related macular degeneration treatment options. Am J Manag Care. 2019 Jul;25(10 Suppl):S172-S181.
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