一般來說，正常的傷口愈合涉及三個關(guān)鍵階段：炎癥、增殖和重塑，每個階段都表現(xiàn)出協(xié)調(diào)細胞活動的重疊過程。細胞因子介導涉及這一過程的細胞，使其能夠產(chǎn)生傷口愈合所必需的結(jié)構(gòu)蛋白和聚合物。

一種參與傷口愈合的細胞外多糖是透明質(zhì)酸（HA），透明質(zhì)酸又稱玻尿酸或玻璃酸。透明質(zhì)酸廣泛存在于生物體的皮膚、軟骨、關(guān)節(jié)滑液、眼玻璃體、血管壁等部位。人體組織構(gòu)架，細胞外液的水分調(diào)節(jié)，創(chuàng)傷修復均需要透明質(zhì)酸。

今日劃重點：透明質(zhì)酸在傷口愈合中的作用多種多樣，影響細胞遷移、增殖和炎癥反應的修飾以及血管生成。

因此，它具有多種臨床應用的治療潛力，從促進有效的傷口愈合到燒傷處理和瘢痕形成。

HA的分布、結(jié)構(gòu)及特征

透明質(zhì)酸（HA）是一種黏性凝膠，存在于全身所有組織和液體中（表）。除了占全身透明質(zhì)酸50%的皮膚外，該分子還集中在關(guān)節(jié)、眼睛、淋巴、血液和尿液中。

在皮膚和軟骨關(guān)節(jié)內(nèi)發(fā)現(xiàn)了最高濃度的 HA。在皮膚內(nèi)，該分子主要位于真皮間質(zhì)液中，位于基底膜下方和皮膚附件周圍。此外，胎兒和年輕人皮膚的透明質(zhì)酸（HA）含量高于老年人的皮膚。

透明質(zhì)酸是一種線性多糖，由N-乙酰氨基葡萄糖和D-葡萄糖醛酸的雙糖單元組成。根據(jù)其鏈長，透明質(zhì)酸的分子量范圍為2×10⁵ ~ 1×10⁷ Da（道爾頓）。這個重量可以顯著影響其生物作用和細胞相互作用。

高分子量HA（透明質(zhì)酸）是一種相對生物惰性的分子，具有抗炎反應，可維持高度水合環(huán)境，并調(diào)節(jié)生長因子活性。低分子量HA具有較高的生物活性和促炎反應。這是通過聚集和激活受體實現(xiàn)的。

HA在皮膚傷口愈合中的作用

HA（透明質(zhì)酸）由一組稱為HA合成酶（HAS）的細胞膜結(jié)合酶合成。這種酶有三種亞型，分別為HAS-1、HAS-2和HAS-3，不同的亞型合成不同長度的HA鏈。這些酶在細胞膜的內(nèi)表面合成HA，然后分解到細胞外基質(zhì)（ECM）。在皮膚內(nèi)，HA的半衰期為12-24h，它主要由透明質(zhì)酸酶降解。

  透明質(zhì)酸合酶在質(zhì)膜中合成透明質(zhì)酸的示意圖

HA（透明質(zhì)酸）可以在細胞外基質(zhì)（ECM）和細胞表面內(nèi)與多種蛋白質(zhì)結(jié)合，稱為透明粘附蛋白。

已經(jīng)確定了三種與HA相互作用的細胞表面蛋白（或HA受體）：CD44、ICAM（細胞間粘附分子）-1和RHAMM（HA介導的運動受體）。這些受體在皮膚中高度表達，并參與成纖維細胞、角質(zhì)形成細胞和內(nèi)皮細胞的細胞粘附和遷移。

當然最新研究表明，HA（透明質(zhì)酸）參與傷口愈合的每一個步驟，其特點是與多種透明質(zhì)黏附蛋白相互作用，并改變其合成和降解之間的平衡。

  HA 在皮膚傷口愈合階段作用

  （炎癥期、增殖期、重塑期）

HA在炎癥期

在傷口愈合的炎癥階段，HA（透明質(zhì)酸）合成迅速增加。在分子水平上，當皮膚損傷后，HMW HA（高分子量透明質(zhì)酸）由血小板和血流中可用 HA 合成。這些HA片段能夠通過與組織因子和纖維蛋白原結(jié)合啟動外源性凝血級聯(lián)反應。

       血小板活化、聚集和凝血級聯(lián)反應

在細胞水平上，傷口處釋放大量HA，HA（透明質(zhì)酸）的高濃度和親水性有助于水被動擴散到間質(zhì)空間，導致水腫，為細胞遷移到損傷部位形成多孔框架，促進炎癥細胞（包括中性粒細胞和單核細胞）遷移到傷口，從而觸發(fā)進一步的促炎級聯(lián)反應。

HA（透明質(zhì)酸）還通過刺激促炎細胞因子發(fā)揮作用。促炎細胞因子主要包括腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-1β（IL-1β）和IL-8。這些炎性細胞因子會增加血管擴張，從而增加對傷口的細胞募集。這種血管舒張表現(xiàn)為發(fā)熱和發(fā)紅，可作為傷口炎癥和進展的臨床指標。

HA（透明質(zhì)酸）在促進炎癥的同時，還有抗炎的能力。一些研究表明，這種特性是通過與TNF-刺激基因-6（TSG-6）蛋白的相互作用來促進的。

TSG-6是一種透明質(zhì)粘蛋白，由成纖維細胞在TNF-α和IL-1表達增加的情況下產(chǎn)生。然后，HA與該復合物結(jié)合，在傷口處發(fā)揮其抗炎特性，這一階段的延長會使急性傷口慢性化，從而阻止傷口愈合。

HA在增殖期

增殖期的特征是成纖維細胞遷移，肉芽組織形成，新生血管生成，再上皮化和傷口收縮。HA（透明質(zhì)酸）在整個增殖階段的重要性各不相同。

一些體外研究表明，HA（透明質(zhì)酸）通過CD44、ICAM-1（細胞間粘附分子-1）和RHAMM（HA介導的運動受體）調(diào)節(jié)成纖維細胞遷移。

HA（透明質(zhì)酸）在新發(fā)育的肉芽組織中也有結(jié)構(gòu)作用。膠原蛋白和彈性蛋白提供纖維支架，HA填充于它們組成的纖維支架之間的空隙中，形成緩沖凝膠。由于HA的親水性，高分子量透明質(zhì)酸（HMWHA）形成了這種凝膠。飽和后，使肉芽組織具有延展性和彈性，使疤痕組織保持完整。

（注：這種延展性是肉芽組織的一個重要臨床特征，因為傷口愈合通常發(fā)生在高運動或壓力的區(qū)域，即關(guān)節(jié)、足底表面。）

                  透明質(zhì)酸的親水特性

雖然肉芽組織有彈性，但劇烈的創(chuàng)傷會導致出血。因為肉芽組織中有新生血管生成。這主要是由于傷口中存在的細胞的代謝需求增加，肉芽組織內(nèi)明顯形成了新的毛細血管。

HA 通過其LMWHA（低分子量透明質(zhì)酸）在這一過程中發(fā)揮作用。LMWHA與透明質(zhì)粘蛋白 CD44 結(jié)合，并充當基質(zhì)金屬蛋白酶 (MMP) 的刺激片段。MMP 通過破壞傷口的基底膜，使得新的毛細血管芽從現(xiàn)有的血管中發(fā)芽，形成新的毛細血管。

 肉芽組織表面呈顆粒狀，充滿了新生的毛細血管

傷口愈合增殖階段的上皮形成，它在受傷后很早就開始了。皮膚含有身體的大部分 HA，它集中在表皮的較深的細胞間層（基底層）以及真皮中。該基底層中的主要細胞類型是角質(zhì)形成細胞，它大量表達透明質(zhì)粘蛋白 CD44。在皮膚中，HA 起到水合基底層的作用，形成用于營養(yǎng)通道的多孔結(jié)構(gòu)。

受傷后，角質(zhì)形成細胞及其 HA 結(jié)構(gòu)被撕裂，開始傷口愈合的炎癥階段。通過 CD44 相互作用，角質(zhì)形成細胞遷移到傷口部位，在傷口邊緣聚集。

隨后，角質(zhì)形成細胞從傷口邊緣形成一個覆蓋物覆蓋新傷口。然后這些細胞相互“跳躍”，在新傷口上形成一層上皮細胞。然后這些新細胞分化形成各種表皮皮膚層，提供防止感染和體液流失的保護屏障。

HA在重塑期

隨著組織繼續(xù)自我修復，傷口邊緣因成纖維細胞和細胞外基質(zhì)（ECM）相互作用而收縮，膠原蛋白不斷合成和降解，在3周時達到平衡。

           膠原蛋白的合成

傷口強度隨著時間逐漸增加，盡管仍低于原始未受傷組織。逐漸地，傷口內(nèi)的細胞、結(jié)構(gòu)和HA被降解，并被無血管的膠原性疤痕所取代。由于其雜亂無章的結(jié)構(gòu)，傷口疤痕中產(chǎn)生的膠原蛋白從未達到與受傷前皮膚相同的強度。

一些研究表明，真皮乳頭中的HA（透明質(zhì)酸）水平可能會影響瘢痕的程度。一項體外研究表明，正常成熟的疤痕組織在真皮乳頭狀組織中含有大部分HA。然而，在瘢痕疙瘩中，糖胺聚糖（HA屬于糖胺聚糖的一類）在真皮乳頭中不太常見，而在表皮中更為突出。

傷口愈合過程中HAD的功能總結(jié)：

臨床應用

傷口

在過去十年中，出現(xiàn)了幾種以HA為基礎的敷料，可用于各種急性和難以愈合的傷口。盡管已經(jīng)得到了滿意的結(jié)果，但新興研究集中于將HA與其他生物材料和生長因子結(jié)合，以改善傷口愈合效果。

燒傷

燒傷瘢痕管理的主要目標是保護皮膚和加速傷口愈合，同時盡量減少瘢痕組織中過度的膠原沉積，從而降低攣縮、肥大和瘢痕疙瘩的風險。

兩項共144名患者的雙盲隨機對照試驗評估了HA（透明質(zhì)酸）與磺胺嘧啶銀敷料在淺表燒傷患者中的應用。雖然沒有報道不良事件，但與單獨使用磺胺嘧啶銀敷料在13-14天內(nèi)傷口愈合相比，加入 0.2% HA 乳膏的磺胺嘧啶銀敷料可使燒傷在8-9 天內(nèi)完全愈合。

對這兩項研究的系統(tǒng)評價得出的結(jié)論是，需要更多的證據(jù)來支持HA用于治療淺表燒傷。經(jīng)證明，HA敷料較難治療更深的燒傷。

這些結(jié)果可歸因于深度燒傷傷口內(nèi)感染的風險高，這可能會阻礙愈合過程。因此，一些體內(nèi)研究正在繼續(xù)將抗菌劑與HA結(jié)合，以改善結(jié)果，并取得了有希望的結(jié)果，包括氧化鋅、氧化銅和血根堿。

進一步的研究應該探索抗菌藥物和HA敷料的組合，以優(yōu)化深度燒傷傷口的愈合。

增生性瘢痕和瘢痕疙瘩

當傷口內(nèi)的促炎信號不能被抗炎信號所抵消時，會導致纖維化，進而出現(xiàn)增生性瘢痕和瘢痕疙瘩。這種信號失衡也存在于硬皮病患者中，其中低分子量HA的促炎特性被認為阻礙傷口愈合。

因此，高分子量HA的抗炎特性使其有可能成為一種治療藥物。HMW HA（高分子量透明質(zhì)酸）治療已被證明可以減少成纖維細胞過度增殖和膠原生成，進而纖維化減少。

HA（透明質(zhì)酸）在皮膚組織中的不同作用，使其在治療皮膚創(chuàng)傷愈合周圍的許多疾病方面具有巨大潛力。

HA 是從人體發(fā)現(xiàn)的自有物質(zhì)，生物相容性佳，排異反應幾乎不存在，是絕佳的保濕成分。

它除了對上述傷口愈合的作用外，還在眼科、皮膚科、骨科、外科、功能性護膚品、功能性食品等領(lǐng)域得到了廣泛的應用。