文. Vv

# 編者按（keenman）

與癌共舞論壇11月19日刊發(fā)病友投稿《催熟的“葡萄不甜”——冷眼旁觀卡瑞利珠單抗》文章，兩天后僅僅訂閱號(hào)的閱讀量就超過3萬(wàn)，抗癌圈和醫(yī)藥圈里都在轉(zhuǎn)發(fā)和討論。后臺(tái)留言幾百條，大致可以分成三類：贊揚(yáng)，批評(píng)，不知所措。

一.贊揚(yáng)類

1. 認(rèn)為論壇做得對(duì)，就得指出卡瑞利珠單抗獨(dú)特的副作用，提醒廣大病友注意。有的以親身經(jīng)歷留言說明這個(gè)副作用的嚴(yán)重性，這部分以病友留言居多；

2. 還有的贊揚(yáng)是表示“終于有人敢去摸老虎尾巴，指出恒瑞產(chǎn)品的不足和超強(qiáng)的公關(guān)能力”，“天下苦恒瑞久矣”。這一類留言者大多知道藥物審批上市中的細(xì)節(jié)、海外臨床終止等內(nèi)情。

二.批評(píng)類

1. 指責(zé)作者和編輯不懂醫(yī)學(xué)，“文章內(nèi)容不嚴(yán)謹(jǐn)，不完整”，“行文風(fēng)格冷嘲熱諷”?！澳姆NPD1沒副作用”，“干嘛揪著卡瑞利珠單抗的副作用說事，為何不說其他PD1的副作用？”、“卡瑞利珠單抗在一些癌癥上使用效果還不錯(cuò)，不能因?yàn)楦弊饔镁头穸ㄋ薄?/p>

2.陰謀論觀點(diǎn)，懷疑作者不是患者家屬，認(rèn)為與癌共舞論壇是受人指使，被恒瑞的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手收買之后當(dāng)槍使，佐證是文中半衰期比較圖表采用的是某家公司的PPT中的圖片，因此某公司躺槍。

3.“憂國(guó)憂民”型的，認(rèn)為文章導(dǎo)向不對(duì)，會(huì)加重醫(yī)患矛盾，以后不要發(fā)這樣的文章。

三.不知所措類

正在使用卡瑞利珠單抗的病人家屬，有的已經(jīng)出現(xiàn)了文中討論的副作用，有的尚未出現(xiàn)，內(nèi)心有些惶恐，不知是繼續(xù)使用還是換掉。

一篇病友投稿文章引起這么大的爭(zhēng)議，是我作為超級(jí)版主始料未及的。從2010年9月14日與癌共舞論壇正式上線運(yùn)營(yíng)至今，作為腫瘤患者家屬交流平臺(tái)，價(jià)值觀非常明確——“只做對(duì)患者有益的事情”。

我們不會(huì)被任何利益相關(guān)方所左右，堅(jiān)持向病友傳遞客觀、全面的抗癌知識(shí)，幫助患者樹立正確的抗癌理念，協(xié)助醫(yī)生構(gòu)建和諧的醫(yī)患關(guān)系。

所以，在這里我可以負(fù)責(zé)任地回答上面的疑問：

第一，上一篇文章的作者就是患者家屬，正是因?yàn)榭吹矫庖咧委熤械囊恍﹣y像，再結(jié)合身邊病友觸目驚心的副作用，才寫出這篇辛辣的文章；

第二，文章內(nèi)容以及觀點(diǎn)不受任何利益相關(guān)方的左右，就是從患者家屬的角度提出要關(guān)注這個(gè)嚴(yán)重的副作用。雖然長(zhǎng)生存期是患者及家屬最大的追求，但有質(zhì)量有尊嚴(yán)的活著更重要。在本文背后，與癌共舞論壇沒有一分錢的利益，也不會(huì)因?yàn)槿魏我环降耐{和壓力刪帖；

第三，作者批評(píng)卡瑞利珠單抗的副作用，并不是否定其療效，而是要引起恒瑞的重視，盡快改進(jìn)和做足藥品風(fēng)險(xiǎn)管理，對(duì)患者負(fù)責(zé)。我們也期待恒瑞這樣的龍頭企業(yè)，能夠正視不同聲音，承擔(dān)起自己的責(zé)任。

為避免病友群體的困惑，我們今日發(fā)表以下文字，通過正規(guī)醫(yī)學(xué)期刊公開發(fā)布的數(shù)據(jù)佐證，盡量全面客觀地把卡瑞利珠單抗的有效率、副作用等數(shù)據(jù)都列舉出來，以便廣大病友更加全面地了解卡瑞利珠單抗，結(jié)合自身實(shí)際情況選擇最適合的PD1藥物。

早在2015 年，恒瑞醫(yī)藥就卡瑞利珠單抗與Incyte公司達(dá)成了合作協(xié)議，但由于卡瑞利珠單抗臨床中出現(xiàn)的毛細(xì)血管增生副作用， Incyte公司因此停止了與恒瑞醫(yī)藥的合作，毛細(xì)血管增生癥和半衰期一直是卡瑞利珠單抗最大的爭(zhēng)議。

注射用卡瑞利珠單抗是一種人類免疫球蛋白IgG4單克隆抗體，性狀為白色至類白色粉末或塊狀物，可與PD-1受體結(jié)合，阻斷其與PD-L1和PD-L2之間的相互作用，阻斷PD- 1通路介導(dǎo)的免疫抑制反應(yīng)，包括抗腫瘤免疫反應(yīng)。

IgG單克隆抗體是再次免疫應(yīng)答的主要抗體。二次免疫應(yīng)答指我們的免疫系統(tǒng)初次遭受外來病原入侵之后，免疫系統(tǒng)發(fā)揮記憶效應(yīng)，當(dāng)再次遭受同樣的病原體或者抗原入侵時(shí)，能更加快速、高效地產(chǎn)生大量抗體，將抗原清除。

人類IgG1、IgG2和IgG4的分子量為146kDa，在人體內(nèi)半衰期較長(zhǎng)，為3個(gè)星期左右。血清含量高、半衰期長(zhǎng)是IgG抗體的主要特征。

再來說說這里的半衰期是什么含義，畢竟它關(guān)系到恒瑞PD-1卡瑞利珠單抗半衰期的評(píng)價(jià)。

與其他蛋白質(zhì)或小分子相比，抗體之所以在體內(nèi)有很長(zhǎng)的半衰期，一個(gè)重要原因就是能夠和細(xì)胞膜表面一種特殊的Fc受體FcRn結(jié)合，結(jié)合后，就能發(fā)揮功能刺激免疫細(xì)胞，抵御病原體。

整體上，IgG半衰期由它與FcRn受體結(jié)合的親和力決定，親和力越強(qiáng)，半衰期越長(zhǎng)。而親和力、半衰期、藥物暴露和PD-1占有率（可以簡(jiǎn)單理解為PD-1藥物的療效）之間存在相關(guān)性。

以下這段可供醫(yī)生朋友閱讀，病友可選擇跳過：

FcRn介導(dǎo)的再循環(huán)：在ph6.0時(shí)IgG與FcRn相互作用，FcRn-IgG復(fù)合物被回收到細(xì)胞表面，IgG在中性pH下釋放，從而使IgG免于溶酶體降解，半衰期長(zhǎng)，而其他不能和FcRn結(jié)合的蛋白，因不能被FcRn回收，最終被溶酶體降解，導(dǎo)致了較短的半衰期。因此，IgG半衰期由Fc段和FcRn受體的親和力決定，親和力越強(qiáng)半衰期越長(zhǎng)，K藥的半衰期是21—25天，其Fc段是比較接近IgG的，親和力、半衰期、藥物暴露、PD-1占有率間存在相關(guān)性。

目前市場(chǎng)上的PD-1\PD-L1都是IgG的單克隆抗體, “K藥”帕博利珠單抗的半衰期是21-25天。相比之下，卡瑞利珠單抗的平均半衰期約為5.5天。（見4.注射用卡瑞利珠單抗說明書）。

卡瑞利珠藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)研究

同時(shí)，卡瑞利珠的半衰期與劑量相關(guān)。單次靜脈注射60mg、200mg和400mg的劑量實(shí)驗(yàn)中，卡瑞利珠的平均半衰期呈劑量依賴性增加（用藥劑量越高，半衰期越長(zhǎng)），同樣，Cmax（血藥峰濃度）、AUC（藥物在人體中被吸收利用的程度）也有直接的劑量依賴性。

在PD-1受體占有率方面，卡瑞利珠與PD-1有高親和力，同時(shí)具有劑量依賴性，在60mg、200mg和400mg時(shí)，峰值占有率為81%、85%和88%，占有率具有劑量依賴性，單次注射后至少持續(xù)28天，而對(duì)于60mg劑量組，28天結(jié)束后，占有率下降至50%左右。

但是，筆者在循證數(shù)據(jù)檢索的過程中，發(fā)現(xiàn)了一些問題，很多媒體、網(wǎng)友在解讀這份報(bào)告藥代學(xué)部分?jǐn)?shù)據(jù)圖時(shí)理解為“半衰期與受體占有率無(wú)關(guān)”，而原文獻(xiàn)結(jié)論為“some correlation trends of patients’ body weight with PK properties of SHR-1210, but not with receptor occupancy rate”的意思顯然是：患者體重與卡瑞利珠的藥代動(dòng)力學(xué)特性相關(guān)，但與其受體占有率無(wú)關(guān)。

   NIVO（左）卡瑞利珠（右）

左圖中，“O藥”納武尤利單抗的半衰期約為12～20天，目前檢測(cè)到，隨血液中藥物濃度下降，它占有PD-1受體的效果可延長(zhǎng)至85天（看橫坐標(biāo)軸為天數(shù)），右圖中，卡瑞利珠單抗半衰期約為5.5天，目前檢測(cè)到隨濃度的下降，它占有PD1受體效果可延長(zhǎng)至28天。

抗體半衰期作為藥代動(dòng)力學(xué)一個(gè)重要參數(shù)，可以綜合的體現(xiàn)其在體內(nèi)吸收、分布過程，同時(shí)如前文所說，抗體半衰期與藥物暴露、藥物濃度和PD-1占有率存在相關(guān)性。

長(zhǎng)期以來，治療性抗體藥物不可避免的高研發(fā)成本所產(chǎn)生的昂貴售價(jià)并不親民，頻繁地注射也給患者帶來諸多不便。因此，近年來，延長(zhǎng)抗體半衰期成為抗體工程改造的重點(diǎn)，通過修飾Fc段延長(zhǎng)抗體半衰期不僅有可能提高抗體的藥效，降低副作用（PD1達(dá)到穩(wěn)態(tài)后，體內(nèi)藥物的清除隨著給藥次數(shù)的增加而減少，導(dǎo)致藥物暴露的“過度”增加，減少給藥劑量與頻率從而降低藥物的副作用），還能降低治療費(fèi)用減輕病人的經(jīng)濟(jì)壓力。

而對(duì)于卡瑞利珠單抗5.5的半衰期，盡管有文獻(xiàn)提出“半衰期較短，僅為5.5天，可實(shí)現(xiàn)藥物快速清除，安全性和耐受性較好，因此便于臨床上觀察和管理藥物相關(guān)的不良事件”，但直到目前為止，并未有任何指南和共識(shí)指出，較短的半衰期降低了副作用的發(fā)生。

卡瑞利珠單抗的副作用

接受卡瑞利珠單抗治療的1116例患者中，所有級(jí)別的不良反應(yīng)發(fā)生率為94.1%，最常見的不良反應(yīng)是:反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥(77.4%)、甲狀腺功能減退癥(16.7%)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(15.9%)、乏力(15.3%)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(14.4%)、貧血(14.1%)、尿蛋白檢出(10.8%)、發(fā)熱(10.4%)和白細(xì)胞減少癥(10.0%) 。

此外，免疫性肺炎發(fā)生率為3.6%（略高于納武尤利單抗的3.3%），免疫性心肌炎發(fā)生率為0.3%（摘自卡瑞利珠藥品說明書）。

很多病友關(guān)注的反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥，大多發(fā)生在體表皮膚，少數(shù)可見于口腔黏膜、鼻腔黏膜以及眼、瞼結(jié)膜 ，反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥可能在皮膚以外的其他組織發(fā)生(包括內(nèi)臟器官)，必要時(shí)進(jìn)行相應(yīng)的醫(yī)學(xué)檢查，如大便潛血、內(nèi)窺鏡及影像學(xué)檢查(具體相關(guān)內(nèi)容詳見《反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥信息收集及風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃》)。

根據(jù)《注射用卡瑞利珠單抗申請(qǐng)上市技術(shù)審評(píng)報(bào)告》，（CXSS180009）毛細(xì)血管增生癥是卡瑞利珠單抗獨(dú)有的不良反應(yīng)，在受試者中共發(fā)生 731 例(74.1%)，其中 725 例(73.5%)為輕度不良反應(yīng)，中度不良反應(yīng) 6 例(0.6%)，合并出血發(fā)生率15.1%，“均可通過局部處理進(jìn)行有效止血，未發(fā)現(xiàn)重度的該不良反應(yīng)，也未發(fā)現(xiàn)內(nèi)臟器官的該不良反應(yīng)，故考慮該不良反應(yīng)可通過有效的風(fēng)險(xiǎn)控制計(jì)劃進(jìn)行管理”。

卡瑞利珠單抗技術(shù)審評(píng)過程中，總計(jì)與藥品評(píng)審中心開了5次溝通會(huì)議，其中，2018年07月19日，專門召開了關(guān)于毛細(xì)血管增生癥的專家咨詢會(huì)。

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局審評(píng)中心評(píng)審文件

卡瑞利珠單抗引起毛細(xì)血管增生癥的確切機(jī)制仍不清楚，但是已知免疫機(jī)制與血管生成機(jī)制之間存在著密切的關(guān)聯(lián)性。 

皮膚毛細(xì)血管增生癥與療效相關(guān)性

在以往的臨床研究中顯示，出現(xiàn)毛細(xì)血管增生癥患者的客觀緩解率（ORR）和總生存期（OS）明顯優(yōu)于未出現(xiàn)該副作用的患者，其發(fā)生與療效成正相關(guān)性，或許可以成為預(yù)測(cè)卡瑞利珠單抗療效的臨床生物標(biāo)記。 

但需要注意的一點(diǎn)是，卡瑞利珠單抗與毛細(xì)血管增生癥目前可以證實(shí)的僅為“相關(guān)性”而不是“決定性”關(guān)系，有些患者沒有明顯的藥物相關(guān)不良反應(yīng)卻仍顯示出療效。

卡瑞利珠單抗導(dǎo)致毛細(xì)血管增生癥的機(jī)制目前尚未定論，在整體上，藥物相關(guān)不良事件發(fā)生的潛在機(jī)制是免疫系統(tǒng)的激活引起活化的T細(xì)胞攻擊正常組織、自身抗體的增加、炎癥性細(xì)胞因子的增加以及補(bǔ)體介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)增加。

所以，筆者認(rèn)為，是免疫系統(tǒng)激活引起了毛細(xì)血管增生癥，而不是毛細(xì)血管增生癥決定患者是否起效，沒有任何證據(jù)證實(shí)毛細(xì)血管增生癥是免疫治療起效的主要機(jī)制和必要環(huán)節(jié)，在卡瑞利珠毛細(xì)血管增生癥發(fā)生率高達(dá)80%的背景下，一項(xiàng)非小細(xì)胞肺癌二期研究中，意向治療分析人群（ITT）的客觀緩解率僅為18.5%。

在很早的ASCO2018中，也報(bào)道過O藥患者生存期與藥物相關(guān)不良事件及O藥的療效之間有關(guān)聯(lián)，其他PD-1中也有副作用療效關(guān)聯(lián)的回顧性研究。毛細(xì)血管增生癥作為卡瑞利珠單抗特有的高發(fā)不良反應(yīng)，是與其獨(dú)特的靶點(diǎn)結(jié)合表位相關(guān)，藥監(jiān)局審批報(bào)告中提到的VEGFR2激動(dòng)劑一說，也被恒瑞駁回。

值得思考的是，為何IgG會(huì)出現(xiàn)VEGFR2的弱結(jié)合？如果不是一個(gè)重要的療效機(jī)制，這種不必要的、獨(dú)有的副作用是否本該通過修飾消除？

2019年1月，一項(xiàng)發(fā)表在《mAbs》期刊上的研究，探索了卡瑞利珠單抗血管瘤副反應(yīng)的背后機(jī)制。

文章表示，單克隆抗程序性細(xì)胞死亡1（PD1）抗體是一種成功的癌癥治療方法，但目前尚不清楚為什么單個(gè)抗體會(huì)有特殊的副作用。由于人源化抗體SHR-1210（卡瑞利珠單抗）導(dǎo)致患者毛細(xì)血管瘤，這是抗PD1抗體中的一種獨(dú)特毒性，研究者進(jìn)行了人類受體蛋白質(zhì)組篩選，以確定可能驅(qū)動(dòng)血管生成的非特異性相互作用。

研究發(fā)現(xiàn)，SHR-1210介導(dǎo)異常但高選擇性的低親和力結(jié)合到人受體上，如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2（VEGFR2）、frizzled類受體5和UL16結(jié)合蛋白2（ULBP2）。SHR-1210被發(fā)現(xiàn)是人VEGFR2的一種有效的激動(dòng)劑，它可能通過激活血管內(nèi)皮細(xì)胞來驅(qū)動(dòng)血管瘤的發(fā)展。因此，結(jié)合受體蛋白質(zhì)組篩選和抗體結(jié)合界面的優(yōu)化，成功地從單一的臨床次優(yōu)祖細(xì)胞中產(chǎn)生新的、更高效價(jià)、特異性增強(qiáng)的治療性igG。

這項(xiàng)研究表明，高度特異性的非靶向結(jié)合事件可能是治療性抗體發(fā)展中一個(gè)不被重視的現(xiàn)象，但這些不需要的特性可以通過對(duì)抗體結(jié)合部位的精煉來完全改善。

總之，卡瑞利珠毛細(xì)血管增生癥從海外合作終止，到藥品審批上市并非一帆風(fēng)順。其背后真相，遠(yuǎn)不是一些文章中宣傳報(bào)道的“副作用大（RCCEP），療效好；半衰期越短，副作用小”那么簡(jiǎn)單。

臨床指南共識(shí)“一級(jí)推薦”仍然是醫(yī)生、患者需要考慮的首選用藥：

總結(jié)一下筆者的觀點(diǎn)：

1. IgG抗體半衰期是藥代動(dòng)力中的重要參數(shù)。SHR-1210臨床證實(shí)，卡瑞利珠單抗半衰期與藥物劑量、PD-1受體占有率均存在相關(guān)性，受體占有率為劑量依賴型。

2.沒有高級(jí)別證據(jù)證實(shí)短半衰期可以降低副作用。

3.沒有高級(jí)別證據(jù)證實(shí)毛細(xì)血管增生會(huì)增加免疫治療的療效。

4.毛細(xì)血管增生癥， 并非是免疫治療中的必要環(huán)節(jié)，該副作用是藥物引起的相關(guān)“毒性”，有可能通過分子改造完善藥品，消除非靶向結(jié)合。

5.臨床指南共識(shí)的“一級(jí)推薦”仍然是醫(yī)生、患者需要考慮的首選用藥，在其他因素影響下，結(jié)合患者自身情況，可考慮其他級(jí)別的用藥方案。

6.在“RCCEP”未被共識(shí)前，恒瑞特有的毛細(xì)血管增生癥，一直被認(rèn)為是“毛細(xì)血管瘤”，并在國(guó)內(nèi)外研究報(bào)道中以“血管瘤”命名。