研究人員對從AD患者和神經(jīng)正常對照個體的大腦中分離出的錐體神經(jīng)元進行了scWGS。分析了8例AD患者的91個神經(jīng)元和18個正常對照組的159個神經(jīng)元。在正常個體，神經(jīng)元sSNVs隨著年齡的增加的速度為每年16-21個sSNVs。使用來自其他人體組織的克隆擴增細胞進行的研究顯示，sSNVs每年的增幅從13 -55 sSNVs不等，說明更快分裂的細胞類型的比率更高。

研究人員進行了突變特征分析，以確定是否有特定的過程導致AD神經(jīng)元的體細胞改變。研究人員把分析重點放在神經(jīng)元特征A和C，因為特征B包含克隆發(fā)育突變。在所有樣本中，突變隨年齡的增長而增加。特征A也顯示了相對于年齡匹配的對照組，AD的邊際增加，這在MDA實驗中沒有達到統(tǒng)計學意義，但表明這些突變機制可能在疾病背景下被加強。

另一方面，與對照組相比，AD神經(jīng)元的特征C顯著增加，這占了觀察到的大部分過度變化。與特征A相比，特征C在神經(jīng)元之間顯示了更多的變化，這表明特征C可能是由不規(guī)則的“災(zāi)難性”事件導致的，與特征A所代表的均勻衰老形成對比。

DNA氧化，之前在AD個體大腦中觀察到的，可能與AD中多余的sSNVs有關(guān)，研究人員直接檢測了單個神經(jīng)元的核苷酸氧化損傷。由于氧化應(yīng)激導致的最常見的氧化核苷酸損傷是8-氧鳥嘌呤(8-oxoG)，因此它被用作細胞氧化狀態(tài)和DNA損傷的生物標志物。8-oxoG抗體免疫熒光顯微鏡顯示AD神經(jīng)元中8-oxoG水平顯著高于正常對照組，表明氧化核苷酸損傷水平的增加導致AD神經(jīng)元中特征A的變化和特征C的增加。

對神經(jīng)元功能和存活至關(guān)重要的基因突變可能直接影響細胞的適應(yīng)性。盡管在人類神經(jīng)元中轉(zhuǎn)錄基因的優(yōu)先修復，但基因組轉(zhuǎn)錄區(qū)域的sSNVs負擔與大腦中的基因表達水平相關(guān)。

當這一觀察結(jié)果以特征分離時，隨著表達的增加，研究人員觀察到特征A突變增加，特征C突變減少。對于特征A，轉(zhuǎn)錄過程中的事件似乎在產(chǎn)生突變中起作用，而特征C與表達負相關(guān)，因此可能在轉(zhuǎn)錄過程中更有效地修復。

綜上所述，AD患者大腦中的興奮神經(jīng)元積累了基因組損傷--可能是永久性的突變--超過了衰老本身造成的水平。AD神經(jīng)元中基因組SNV積累的模式似乎不同于正常衰老。這些基因組變化可能包括一系列表現(xiàn)，包括單鏈DNA損傷和雙鏈突變。

未來專門設(shè)計的比較DNA損傷和永久性突變的研究可能會進一步揭示這些相關(guān)現(xiàn)象對AD的不同影響。隨著技術(shù)的進步，其他類型的體細胞變異--如短插入和缺失、結(jié)構(gòu)變異和逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)位事件--也可以進行更深入的探索。