人腦如何調(diào)節(jié)睡眠仍然是一個謎。睡眠如何促使人類做夢尤其令人不解，如快速眼動（rapid eye movement, REM）睡眠。人們對快速眼動睡眠的突觸、細(xì)胞和回路基礎(chǔ)有相當(dāng)多的理解。然而，盡管有藥理學(xué)證據(jù)表明多巴胺（dopamine, DA）可以有效調(diào)節(jié)REM睡眠，但這種神經(jīng)遞質(zhì)在大多數(shù)流行的REM睡眠回路模型中明顯缺失。

DA與快樂和上癮有關(guān)。日本筑波大學(xué)國際綜合睡眠醫(yī)學(xué)研究所的Hasegawa等報告稱，與情緒處理相關(guān)的大腦結(jié)構(gòu)－基底外側(cè)杏仁核（basolateral amygdala, BLA）中DA的釋放可以觸發(fā)小鼠的REM睡眠，并且選擇性地操縱BLA中DA的釋放可以觸發(fā)猝倒，這發(fā)生在發(fā)作性睡病睡眠障礙中，表現(xiàn)為REM睡眠進(jìn)入清醒狀態(tài)的病理性破壞，導(dǎo)致姿勢運(yùn)動控制的喪失。

雖然DA長期以來一直被認(rèn)為在睡眠調(diào)節(jié)（包括REM睡眠）中起作用，但其確切作用仍然是個謎。最近一項小鼠研究顯示，中腦腹側(cè)被蓋區(qū)（ventral tegmental area, VTA）內(nèi)的DA神經(jīng)元在REM睡眠和清醒狀態(tài)下的放電率高于非快速眼動（non-REM, NREM）睡眠狀態(tài)下的放電率，并且在NREM睡眠到REM睡眠轉(zhuǎn)換之前，DA神經(jīng)元的活動也增加了。

在此基礎(chǔ)上，Hasegawa等試圖了解這些“REM-on”多巴胺能VTA（DA^VTA）神經(jīng)元是否以及如何參與REM睡眠的調(diào)節(jié)。為此，他們使用了一種基于G蛋白-偶聯(lián)受體（G protein-coupled receptor, GPCR）激活的DA傳感器（GRAB_DA）來評估小鼠DA^VTA神經(jīng)元（包括BLA）已知突觸后靶點的DA釋放。

GRAB_DA工具可以對大腦內(nèi)的DA濃度進(jìn)行精確的時空評估，即使在復(fù)雜的行為過程中也是如此。因此，當(dāng)小鼠在清醒、NREM睡眠和REM睡眠階段循環(huán)時，作者可以確定BLA和其他大腦區(qū)域的細(xì)胞外DA濃度。從這些記錄中，他們確定在NREM到REM轉(zhuǎn)換之前，BLA和伏隔核（nucleus accumbens, NAc）中的DA都會短暫增加。隨后在BLA（而非NAc）中對DA^VTA終端進(jìn)行光刺激，可迅速過渡到REM睡眠。

然后，作者使用一種光遺傳學(xué)工具在體內(nèi)強(qiáng)烈抑制表達(dá)DA受體D2（DA receptor D2, DRD2）的BLA神經(jīng)元，觸發(fā)了NREM到REM的轉(zhuǎn)換，并增加了REM的總睡眠時間。

總之，這些發(fā)現(xiàn)揭示了DA^VTA神經(jīng)元、DA神經(jīng)傳遞和表達(dá)DRD2的BLA神經(jīng)元在REM睡眠調(diào)節(jié)中的核心作用，包括觸發(fā)REM睡眠。因此，這些結(jié)果為先前的研究提供了細(xì)胞和回路基礎(chǔ)，表明對大腦DA的藥理學(xué)操縱（例如，DA耗竭小鼠和使用DRD2激動劑）可以顯著改變REM睡眠。

操縱BLA中的DRD2神經(jīng)元能誘發(fā)小鼠猝倒嗎？Hasegawa等證明，發(fā)作性睡病小鼠（缺乏食欲素，下丘腦外側(cè)細(xì)胞表達(dá)的一種神經(jīng)肽，可調(diào)節(jié)清醒和食欲）在出現(xiàn)猝倒之前，DA釋放到BLA中。他們還發(fā)現(xiàn)，在發(fā)作性睡病小鼠模型中，BLA中的DA激增比野生型同窩小鼠中的DA激增更大，而在其他被測大腦區(qū)域則沒有。

然后，作者刺激非發(fā)作性睡病小鼠的DA^VTA神經(jīng)元，該神經(jīng)元表達(dá)正常量的食欲素，使BLA內(nèi)DA短暫增加，并誘發(fā)猝倒?？紤]到這些小鼠體內(nèi)食欲素的正常濃度，這是一個驚人的發(fā)現(xiàn)，可能需要重新考慮嗜睡癥背景下普遍存在的神經(jīng)生物學(xué)模型，因為目前還不知道食欲素敏感的動物（包括人類）是否會自發(fā)發(fā)生嗜睡癥。

圖1 REM睡眠的假定回路模型

腹側(cè)被蓋區(qū)內(nèi)的多巴胺神經(jīng)元（DA^VTA神經(jīng)元）投射并抑制表達(dá)DA受體D2（DRD2）的局部投射基底外側(cè)杏仁核（BLA）神經(jīng)元。這種去抑制BLA傳出通路，可能包括向中央杏仁核（CeA）的投射。在這個假定的回路模型中，激活CeA γ-氨基丁酸特異性（GABA能）神經(jīng)元可以通過投射到腦橋和髓質(zhì)細(xì)胞群來促進(jìn)快速眼動（REM）睡眠和猝倒

雖然作者的數(shù)據(jù)堅定地支持DA^VTA神經(jīng)元在控制REM睡眠中的作用，但表達(dá)DRD2的BLA神經(jīng)元如何與位于腦橋和延髓腦干的細(xì)胞群功能相關(guān)或聯(lián)系仍不確定，這些細(xì)胞群先前被認(rèn)為是產(chǎn)生REM睡眠和REM癱瘓所必需的。

值得注意的是，表達(dá)DRD2的BLA神經(jīng)元似乎并不投射到BLA本身之外。一種可能性是，在DA誘導(dǎo)抑制表達(dá)DRD2的BLA神經(jīng)元后，非DRD2表達(dá)的BLA神經(jīng)元的去抑制可能會發(fā)生，反過來，激活中央杏仁核（central amygdala nucleus, CeA）的抑制性γ-氨基丁酸特異性（GABA能）神經(jīng)元，該神經(jīng)元通常用于抑制參與REM運(yùn)動控制的關(guān)鍵腦橋細(xì)胞群（圖1）。

此外，尚不清楚為什么在缺乏食欲素的小鼠中，積極情緒（例如，當(dāng)給小鼠喂食巧克力時）在BLA中釋放的DA量會大大增加。作者提出，這可能是由于DA^VTA輸入到BLA的去抑制，也可能是由于DA系統(tǒng)的可塑性變化，例如，食欲素缺乏的發(fā)作性睡病患者的胺能神經(jīng)元數(shù)量增加。

另一個還沒有解決的謎團(tuán)是，為什么增加細(xì)胞外DA的藥物（如莫達(dá)非尼）以及臨床上用于增強(qiáng)患有特發(fā)性嗜睡和嗜睡癥等障礙的患者清醒能力的藥物對猝倒和REM睡眠沒有影響。未來的研究還應(yīng)檢查BLA-DA信號在形成REM睡眠基本特征中的作用，例如其穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)。

參考文獻(xiàn)：Arrigoni E, Fuller PM. Addicted to dreaming[J]. Science,2022,375:972-973.

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