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痛風  Dalbeth N, et al., Lancet. 2021 痛風(Gout)是最常見的自身炎癥性疾病之一，其特征是血清尿酸（SUA）水平升高，從而導(dǎo)致尿酸鹽在關(guān)節(jié)內(nèi)和關(guān)節(jié)周圍沉積，是最常見的炎癥性關(guān)節(jié)炎之一。 據(jù)統(tǒng)計，我國高尿酸血癥呈明顯上升和年輕化趨勢，患者人數(shù)已達1.77億，總體患病率高達11.3%，基于線上用戶調(diào)研顯示，18-35歲的高尿酸血癥及痛風患者占比近60%. ——數(shù)據(jù)來源：2021年《中國高尿酸血癥及痛風趨勢白皮書》 痛風已經(jīng)成為我國僅次于糖尿尿病的第二大代謝類疾病。 痛風的合并癥例如心血管疾病、感染、中風、心律失常和糖尿病缺血性心臟病 、糖尿病，是老年痛風患者住院的主要原因。 尿酸濃度升高的三種主要機制：內(nèi)源性過度生產(chǎn)、外源性（食物-衍生）攝入和尿酸排泄不足。尿酸的排出主要是腎臟和腸道。痛風的迅猛增長與人們飲食習慣的改變以及環(huán)境因素如腸道菌群失衡有關(guān)。 痛風病人腸道菌群失衡的主要表現(xiàn)為條件致病菌的增加和促使抗炎癥因子產(chǎn)生細菌的減少兩個方面。 尿酸合成主要是通過黃嘌呤氧化酶，促使這個酶的活力增加的最大因素就是炎癥，當腸道菌群失調(diào)有害菌增加，產(chǎn)生的內(nèi)毒素通過腸道屏障進入血液或腎臟，導(dǎo)致炎性反應(yīng)不斷激活，促進了黃嘌呤氧化酶的活性，結(jié)果就是尿酸的過度生產(chǎn)。 此外，腸道中的一些細菌還能夠分泌尿酸轉(zhuǎn)運蛋白。例如，乳酸菌屬和假單胞菌屬的細菌能夠合成與尿酸分解代謝有關(guān)的一些酶。 腸道菌群是人類進化過程中長期積累下來的特定模式，當過量攝入肉類、海鮮和動物內(nèi)臟以及酒精導(dǎo)致體內(nèi)尿酸代謝和積累異常，造成腸道菌群失衡，誘發(fā)炎癥和免疫反應(yīng)，引發(fā)痛風。與此同時，痛風中尿酸的異常排泄可能會改變腸道微生物組，進而又促進痛風的發(fā)展。 在過去的十年中，對于痛風發(fā)病機制、風險因素、診斷方法和治療管理方面的研究取得了重大進展。本文將基于最新研究進展綜合討論痛風的現(xiàn)狀，發(fā)病率，風險因素，發(fā)病機理，與腸道菌群的關(guān)聯(lián)，如何診斷，治療管理及預(yù)防措施。 01 什么是痛風 痛風是一種炎癥性，疼痛形式的全身性關(guān)節(jié)炎。痛風是由單鈉尿酸鹽晶體在關(guān)節(jié)和非關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)中沉積引起的常見病癥。 痛風患者可不僅是老年人，任何人都可能患痛風。 滑液偏振光顯微鏡顯示負雙折射尿酸單鈉晶體  Dalbeth N, et al., Lancet. 2021 當患有痛風時，尿酸鹽晶體會在的關(guān)節(jié)中積聚多年，而大多數(shù)人卻不知道它們的存在。《白皮書》數(shù)據(jù)顯示，近70%的線上患者是通過身體出現(xiàn)不適后去醫(yī)院就診，27%是通過體檢的方式確診為高尿酸血癥或痛風。 當關(guān)節(jié)中有大量晶體時，其中一些會從軟骨溢出到關(guān)節(jié)中兩塊骨頭之間的空間中。?微小、堅硬、鋒利的晶體可以摩擦關(guān)節(jié)的柔軟內(nèi)層，稱為滑膜，引起大量疼痛腫脹和炎癥。當這種情況發(fā)生時，就是我們常聽到的痛風發(fā)作。 如果痛風不治療，發(fā)作會越來越頻繁，并可能擴散到新的關(guān)節(jié)。攻擊通常會影響大腳趾底部的關(guān)節(jié)，并且通常在凌晨開始。 有尿酸鹽晶體的關(guān)節(jié)橫截面  02 痛風的癥狀和并發(fā)癥 痛風表現(xiàn)為嚴重疼痛的關(guān)節(jié)炎（痛風發(fā)作）的間歇性發(fā)作，這是由對沉積的尿酸單鈉晶體的先天免疫反應(yīng)引起的。 ?特點：疼痛，腫脹，灼燒，跳動等 一個或多個關(guān)節(jié)突然劇烈疼痛、腫脹、發(fā)紅和壓痛，可發(fā)生在關(guān)節(jié)或關(guān)節(jié)周圍組織（例如，滑囊、肌腱和肌腱）。疼痛包括刺痛、啃咬、灼燒或跳動。受影響的一個或多個關(guān)節(jié)變得腫脹、觸痛、溫暖和發(fā)紅。隨著時間的推移，可能導(dǎo)致骨骼和軟組織損傷以及關(guān)節(jié)畸形。 痛風最常見的是影響大腳趾，但其他關(guān)節(jié)也可能受到影響，包括：? 腳上的其他關(guān)節(jié)、腳踝、膝蓋、肘部、手腕??、手指、腎臟。
痛風發(fā)作通常是單關(guān)節(jié)的，多關(guān)節(jié)發(fā)作相對比較嚴重，通常發(fā)生在疾病控制不佳的患者或住院期間。多關(guān)節(jié)發(fā)作可伴有明顯的全身癥狀，包括發(fā)熱、寒戰(zhàn)，甚至譫妄。 ?痛風發(fā)作一般持續(xù)多久？ 疼痛可能在開始后的前 4 -12 小時內(nèi)最為嚴重。在最劇烈的疼痛消退后，一些關(guān)節(jié)不適可能會持續(xù)幾天到幾周。后面的攻擊可能會持續(xù)更長時間，并影響更多的關(guān)節(jié)。 ?疼痛發(fā)作突如其來 痛風的體征和癥狀幾乎總是突然發(fā)生，首次發(fā)作通常發(fā)生在夜間。 特定事件也可能導(dǎo)致痛風發(fā)作，比如：飲食過量、飲酒、創(chuàng)傷、某些藥物或手術(shù)?？沙掷m(xù)數(shù)天或數(shù)周，隨后的發(fā)作很常見，通常在 1 年內(nèi)。 隨著痛風的進展，關(guān)節(jié)可能無法正?；顒印?/p> ?如果不治療會怎么樣？ 在沒有治療的情況下，痛風發(fā)作通常會在 7-14 天內(nèi)自限性。消退后，有一段無痛無癥狀期（臨界痛風），直到再次發(fā)作痛風。 有些患者只有一次痛風發(fā)作，之后沒有任何進一步的癥狀，甚至未經(jīng)治療。然而，不要抱著僥幸心理，大多數(shù)患者有反復(fù)發(fā)作。痛風發(fā)作的復(fù)發(fā)難以預(yù)測，但復(fù)發(fā)發(fā)作的可能性與高尿酸血癥的嚴重程度有關(guān)。 反復(fù)發(fā)作的痛風會導(dǎo)致痛風性關(guān)節(jié)炎，這是一種惡化的關(guān)節(jié)炎。 隨著時間的推移，一些患有持續(xù)性高尿酸血癥的人還會出現(xiàn)痛風石、慢性痛風性關(guān)節(jié)炎（由尿酸單鈉晶體引起的持續(xù)性關(guān)節(jié)炎癥）和結(jié)構(gòu)性關(guān)節(jié)損傷。 痛風石性痛風和慢性痛風性關(guān)節(jié)炎通常是長期疾病，血清尿酸鹽沒有得到控制的表現(xiàn)。 如果痛風沒有得到控制，往往會更頻繁地發(fā)生，長期高尿酸水平和痛風會導(dǎo)致其他健康問題，?出現(xiàn)更嚴重的情況，例如： · 腎結(jié)石 尿酸鹽結(jié)晶可能會聚集在痛風患者的尿道中，導(dǎo)致腎結(jié)石。藥物可以幫助降低腎結(jié)石的風險。 · 動脈變窄 這可能導(dǎo)致中風、心臟病發(fā)作或其他心臟問題的風險增加。 · 骨關(guān)節(jié)炎 骨關(guān)節(jié)炎通常發(fā)生在，尿酸鹽結(jié)晶和硬質(zhì)痛風石引起關(guān)節(jié)損傷時。 · 心腦血管疾病 已有證據(jù)表明痛風會增加血管疾病的風險。在英國痛風患者在痛風診斷前后的十年中被診斷患有外周血管疾病的風險增加 50% 以上，女性的風險更大。 美國、中國臺灣和英國的隊列研究發(fā)現(xiàn)，痛風與發(fā)生房顫的風險增加有關(guān)，可能是由于高尿酸血癥和慢性炎癥。在一項分析美國醫(yī)療保健索賠數(shù)據(jù)的研究中，痛風患者和老年組的房顫風險較高。 · 癌癥 某些癌癥的風險增加，尤其是前列腺癌。 在中國臺灣和英國進行的基于人群的隊列研究表明，痛風與勃起功能障礙的風險增加有關(guān)（中國臺灣為 21%，英國為31%）。 ·心理健康問題 痛風患者患抑郁和焦慮的概率明顯高于一般人。?? 一項針對痛風患者心理健康的調(diào)查研究表明，在1805名接受治療的痛風患者中，焦慮和抑郁的患病率分別為10%和12.6%。 · 甲狀腺功能低下? 一項基于人群的橫斷面研究，包括115名痛風患者、439名高尿酸血癥患者和2254名無痛風和高尿酸血癥的個體，結(jié)果表明，女性痛風患者甲狀腺功能減退的風險顯著增加（OR=2.44，95%可信區(qū)間1.15-5.17，p=0.02）. · 糖尿病 一項研究跟蹤了英國35,000 多名痛風患者，發(fā)現(xiàn)與沒有痛風的人相比，患有痛風的女性患糖尿病的可能性要高出 71%，對于男性來說，風險增加了 22%。 03 痛風的流行病學 由于痛風是全球最常見的炎癥性關(guān)節(jié)炎，因此了解痛風患病率的趨勢對于充分促進醫(yī)療保健資源規(guī)劃非常重要。 關(guān)于痛風患病率和發(fā)病率的報告因研究人群和采用的方法而有很大差異，但患病率從 <1% 到 6.8% 不等。 在西方國家，男性發(fā)病率為 3-6%，女性為 1-2%。在一些國家，患病率可能增加高達10%。 80 歲以上的男性和女性的患病率分別上升 10% 和 6%。 痛風在男性中比在女性中更普遍，它發(fā)生在男性身上比女性多 2-6 倍。10%-20% 的成年人患有高尿酸血癥。而且，糟糕的是，目前痛風發(fā)病率正在年輕化。 在絕經(jīng)后時期，女性痛風的患病率趨于上升，但從未達到與男性相同的水平。在男性中，痛風患病率從 35 歲開始上升。 肉類（器官肉）的嘌呤含量很高，酒精會抑制腎臟對尿酸的排泄。 痛風的患病率也取決于種族。據(jù)報道，黑人痛風的患病率（5.0%）高于白人（4.0%）。最近在社區(qū)動脈粥樣硬化風險 (ARIC) 的一項研究中，即使在調(diào)整了混雜因素后，黑人患痛風的風險也高出 1.5 倍。 我們國家沿海地區(qū)和經(jīng)濟發(fā)達的地區(qū)痛風患病率更高。 04 痛風的風險因素 我們知道，高尿酸血癥是痛風發(fā)生的最重要危險因素，血清尿酸與痛風發(fā)病風險之間存在濃度依賴性關(guān)系。 如果體內(nèi)的尿酸水平較高，更有可能患上痛風。與尿酸水平增高相關(guān)的因素包括： 飲 食 我們吃的食物可以在痛風癥狀的發(fā)展中發(fā)揮重要作用。在很大程度上歸因于食物中的嘌呤，嘌呤被身體分解并轉(zhuǎn)化為廢物尿酸。在正常情況下，它會被腎臟從血液中過濾出來，并通過尿液排出體外。 如果尿酸的形成速度超過其從體內(nèi)排出的速度，它將開始積聚，最終形成導(dǎo)致攻擊的晶體。 高嘌呤食物有哪些？
中度嘌呤食物包括：
嘌呤含量相對較高的食物表詳見本文末附錄。 除上述高嘌呤食物之外，飲用高糖飲料也與痛風相關(guān)。 具體的飲食建議可見本文08痛風治療管理和預(yù)防章節(jié)。 季節(jié)、氣象因素 季節(jié)性對痛風發(fā)作或加重的影響頗具爭議。來自北半球國家的兩項研究表明，夏季痛風的發(fā)病率最高，然而，來自美國的一項研究顯示出不同的結(jié)果，急性痛風性關(guān)節(jié)炎住院人數(shù)在秋季達到高峰。 一項使用系統(tǒng)評價和薈萃分析的生態(tài)研究得出了不同的結(jié)論，即急性痛風性關(guān)節(jié)炎最常發(fā)生在春季，發(fā)作頻率從 3 月開始增加，并在 7 月達到峰值。 一項基于痛風互聯(lián)網(wǎng)搜索的研究發(fā)現(xiàn)，痛風的季節(jié)性變化主要表現(xiàn)為春末/夏初的高峰和秋末/冬初的低谷。 氣象因素在痛風加重及發(fā)病機制中的作用  Wu ZD, et al. Environ Res. 2022 極端的溫度和濕度可能導(dǎo)致腎臟和腸道尿酸的排泄減少，以及皮膚尿酸的生成減少。長期紫外線照射也可能導(dǎo)致皮膚產(chǎn)生尿酸。 氣象因素引起的持續(xù)高尿酸血癥可導(dǎo)致MSU晶體沉積。MSU晶體以兩種方式參與痛風的發(fā)病機制。
此外，氣象因素可加重痛風癥狀。痛風的常見臨床癥狀是手、腳和膝蓋等關(guān)節(jié)部位的疼痛和腫脹。 為避免極端氣候條件，減少不良暴露時間，痛風患者的治療和預(yù)后應(yīng)處于相對舒適的小氣候中。 空氣污染 空氣污染物以氣體、固體或液體的形式存在，都可以被吸入體內(nèi)，造成一系列的身體/組織損傷。短期或長期暴露于主要由有害氣體、顆粒物(PM) 或重金屬組成的空氣污染物可能會增加血清尿酸水平，增加痛風的風險，或加重痛風的臨床癥狀。 空氣污染和痛風關(guān)系的流行病學研究  Wu ZD, et al. Environ Res. 2022 空氣污染物引起的持續(xù)性高尿酸血癥可導(dǎo)致 MSU 結(jié)晶沉積。MSU晶體長期存在可形成痛風石，這是痛風的常見臨床癥狀。 年齡和性別 痛風的風險隨著年齡的增長而增加，因此在老年人群中更為常見。 痛風更常見于男性，女性的尿酸水平相對較低。然而，絕經(jīng)后女性的尿酸水平接近男性。 男性也更有可能更早地患上痛風，通常在 30-50 歲之間，而女性通常在更年期后出現(xiàn)體征和癥狀。 痛風家族史 如果其他家庭成員（尤其直系親屬）患有痛風，那么更有可能患上這種疾病。即使腎臟完全健康，但有時遺傳的基因使腎臟更可能無法正常排出尿酸鹽。這是原發(fā)性痛風最常見的原因。 肥胖 肥胖是痛風的重要危險因素，是痛風患病率和發(fā)病率上升的主要原因。 在 2018 年的一項薈萃分析中，肥胖（BMI ≥ 30 kg/m 2）與患痛風的風險增加 2 倍以上相關(guān)。 在一項隨機試驗中，較高的 BMI 而不是腰臀比與痛風有因果關(guān)系，獨立于其他危險因素。 在非隨機瑞典肥胖受試者干預(yù)研究中，經(jīng)過長達 26 年的隨訪，減肥手術(shù)后痛風的發(fā)病率降低了 40%。 合并癥 痛風、高尿酸血癥和合并癥之間的關(guān)系很復(fù)雜，有些疾病患者患高尿酸血癥和/或痛風的風險更高，而另一些疾病則由痛風引起。 最近的研究證實了早期對傳統(tǒng)心血管危險因素（如高血壓和高脂血癥）、心血管疾病和慢性腎病的觀察。 一項來自英國臨床實踐研究數(shù)據(jù)鏈 (CPRD) 數(shù)據(jù)的大型研究，調(diào)查了首次診斷痛風前后合并癥發(fā)生之間的時間關(guān)系。這項研究證實了高血壓、高脂血癥和腎臟疾病是痛風的危險因素，以及公認的痛風與隨后的心血管疾病和腎臟疾病的關(guān)聯(lián)。 一項隊列研究的薈萃分析證實，高血壓和利尿劑治療易患痛風。 來自英國、美國和加拿大的隊列研究也證實了痛風和慢性腎病之間的雙向關(guān)聯(lián)，慢性腎病易患痛風，進而增加慢性腎病進展的風險。 在瑞典西部衛(wèi)生保健區(qū)登記處，在首次診斷痛風時出現(xiàn)的大多數(shù)合并癥在女性中比男性更普遍。 某些藥物 一些用于控制高血壓的藥物，包括噻嗪類利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶 (ACE) 抑制劑和 β 受體阻滯劑，也可以增加尿酸水平。 其他可能引發(fā)痛風的藥物或維生素還包括：
阻塞性睡眠呼吸暫停 痛風與阻塞性睡眠呼吸暫停 (OSA) 之間的關(guān)聯(lián)也已得到證實。缺氧會增強核苷酸周轉(zhuǎn)，增加代謝為尿酸的嘌呤的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致高尿酸血癥。 兩項使用英國初級保健數(shù)據(jù)的隊列研究發(fā)現(xiàn)，阻塞性睡眠呼吸暫停是痛風的獨立危險因素。 在對合并癥、BMI 和飲酒量進行調(diào)整后1 年隨訪期間，患有阻塞性睡眠呼吸暫停的患者發(fā)生痛風的風險比沒有阻塞性睡眠呼吸暫停的患者高 50%。阻塞性睡眠呼吸暫?；颊咴\斷后 1-2 年痛風風險最高。 罕見病 Kelley-Seegmiller 綜合征或 Lesch-Nyhan 綜合征，這是兩種罕見的情況，身體可能缺乏調(diào)節(jié)尿酸鹽水平的酶，或者是磷酸核糖焦磷酸合成酶異常。 手術(shù)或創(chuàng)傷 近期經(jīng)歷手術(shù)或創(chuàng)傷，有時會引發(fā)痛風發(fā)作。在某些人中，接種疫苗會引發(fā)痛風發(fā)作。 腸道菌群失調(diào) 腸道菌群失調(diào)，有害菌繁殖（下面詳解）。 05 痛風和腸道菌群 腸道菌群通過下列方式影響痛風：
痛風一個多因素代謝疾病，主要是由尿酸異常升高和尿酸單鈉 (MSU) 結(jié)晶引起的。 痛風是如何與腸道菌群產(chǎn)生關(guān)聯(lián)的？ 在健康人中，從體內(nèi)排出尿酸有兩種途徑： 腎臟負責排出 70% 的尿酸； 另外30%則由腸道負責排出。 人類不產(chǎn)生尿酸酶（一種負責降解尿酸的酶）。然而，每天產(chǎn)生的三分之一的膳食和內(nèi)源性尿酸，可以由部分腸道細菌來降解。 在這過程中，由腸道菌群分泌的尿酸轉(zhuǎn)運蛋白將尿酸從血液中運輸至腸腔，經(jīng)乳桿菌屬和假單胞菌屬等分解或由腸腔直接排出體外。 痛風患者中腸道菌群變化 多項研究結(jié)果表明，在痛風患者中可以檢測到腸道微生物群失調(diào)，尤其是機會病原菌增加。 ?綜合許多已有的小規(guī)模研究結(jié)果 痛風患者的α多樣性減少，下列菌群豐度增加：
下列菌群豐度下降：
與擬桿菌腸型相比，普氏菌屬腸型的個體血清中的尿酸水平更高。擬桿菌屬具有 5-羥基尿酸水解酶 (K07127)，一種能夠?qū)⒛蛩徂D(zhuǎn)化為尿囊素的酶。 此外，痛風患者的腸道微生物功能，尿酸排泄和嘌呤代謝的代謝物也發(fā)生改變。
?一項大型的宏基因組分析結(jié)果 研究人員收集了來自 102 名痛風患者和 86 名健康個體的 307 份糞便樣本。作者旨在確定中國痛風患者腸道微生物組的功能特征，及其與尿酸血清水平等臨床參數(shù)的關(guān)系。 結(jié)果發(fā)現(xiàn)：
在研究中，克雷伯氏菌屬與尿酸鹽降解基因的相關(guān)性最高，作者認為屬于腸桿菌科的細菌，如克雷伯氏菌屬，可能有助于腸道微生物組中的尿酸分解代謝，它們的豐度降低可能會降低腸道微生物組的功能，因此有助于增加尿酸水平。 痛風相關(guān)微生物基因功能與尿酸鹽降解有關(guān)  Chu Y, et al. NPJ Biofilms Microbiomes. 2021 腸道菌群的失調(diào)與尿酸降解失調(diào)和全身炎癥有關(guān)，這可能作為痛風的非侵入性診斷標志物。 以上我們了解到，腸道菌群與尿酸降解過程，維持人體內(nèi)尿酸的穩(wěn)定性。 腸道菌群積極參與嘌呤代謝 腸道細菌能夠使用嘌呤作為碳和氮的來源。嘌呤與尿酸有直接的關(guān)系，嘌呤是產(chǎn)生尿酸的主要物質(zhì)。 腸道微生物群與氨基酸和核苷酸堿基代謝密切相關(guān)，因此也與尿酸產(chǎn)生密切相關(guān)。核苷酸含有嘌呤或嘧啶堿基（含氮堿基）。 兩種類型的堿基都直接或間接地衍生自氨基酸。同樣，鳥嘌呤和腺嘌呤嘌呤環(huán)可以從甘氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、CO2和四氫葉酸 (THF) 衍生物從頭合成。 腸道細菌進行的嘌呤分解代謝的最終產(chǎn)物是草酸和甘氨酸，通過 (S)-脲基甘氨酸和嘌呤分解代謝的最終產(chǎn)物 (乙醛酸) 之間的轉(zhuǎn)氨作用產(chǎn)生尿酸和甘氨酸。 甘氨酸是谷胱甘肽、血紅素、肌酸和核酸生物合成所需的一種不可替代的氨基酸。甘氨酸有助于嘌呤環(huán)中 C-4、C-5 和 N-7 原子的形成。 細菌可能利用甘氨酸裂解系統(tǒng) (GSC) 將甘氨酸分解代謝為氨、CO2和甲基 (-CH2-) 以形成 5,10-亞甲基四氫葉酸?？傮w而言，GSC，也稱為甘氨酸合酶，本質(zhì)上是可逆的，厭氧菌可以在人體遠端腸道提供的厭氧條件下顯著觸發(fā)甘氨酸的合成。 嘌呤環(huán)結(jié)構(gòu)及其構(gòu)象來源  Méndez-Salazar EO, et al, Rheumatol Int. 2022 腸道微生物組參與炎癥免疫反應(yīng) 大量的臨床研究表明炎癥會改變腸道微生物及其代謝產(chǎn)物，而受影響的腸道以及腸道微生物又會激發(fā)免疫響應(yīng)和代謝活動，從而導(dǎo)致慢性炎癥，最終形成慢性疾病，包括痛風。 痛風作為一種早期誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答反應(yīng)，目前發(fā)現(xiàn) MSU 晶體是誘發(fā)以及加重炎癥反應(yīng)發(fā)生的重要介質(zhì)，其能引起白細胞趨化并分泌出大量炎性物質(zhì)，從而造成痛風急性發(fā)作。 在調(diào)控機體對 MSU 晶體誘發(fā)的炎癥反應(yīng)過程中，腸道菌群結(jié)構(gòu)改變引起乙酸鹽、丙酸鹽及丁酸鹽等短鏈脂肪酸，脂多糖（LPS）含量變化，因此腸道菌群在這過程中起著重要作用。 痛風性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機制  10.13422/j.cnki.syfjx.20221036 注：圖中①部分包含腸道菌群、免疫、細胞凋亡、氧化應(yīng)激方面在痛風性關(guān)節(jié)炎中的作用機制；圖②部分為痛風與骨代謝之間的相關(guān)性 ?腸道菌群失衡->丁酸鹽減少->促炎發(fā)生 研究發(fā)現(xiàn)丁酸鹽調(diào)控 G 蛋白偶聯(lián)受體及相關(guān)炎癥信號通路的表達活性以減少促炎細胞因子的分泌，如果腸道菌群失衡導(dǎo)致丁酸鹽減少時將明顯促進炎癥反應(yīng)的發(fā)生。 ?變形菌影響腸道通透性，促使痛風發(fā)作 其他研究人員也在實驗中證實了，在變形菌門的作用下，痛風大鼠的腸上皮及腎臟內(nèi)皮的通透性會明顯增加，并出現(xiàn)腸道營養(yǎng)較差的情況，并進一步加劇 LPS 轉(zhuǎn)運至血液循環(huán)中，最終促使痛風的急性發(fā)作。 綜上，在痛風患者中：
06 痛風的發(fā)病機制 痛風是人類最常見的代謝紊亂之一，由對尿酸單鈉 (MSU) 晶體沉積的炎癥反應(yīng)引起，該晶體在尿酸鹽濃度增加的情況下形成。 痛風的發(fā)病機制是尿酸單鈉晶體通過激活組織中的巨噬細胞，促進中性粒細胞向組織或器官的聚集，引發(fā)強烈的炎癥反應(yīng)。 單鈉尿酸鹽晶體激活 NOD-、LRR- 、NLRP3 炎性體，并釋放 IL-1β，在痛風發(fā)作的起始中起主要作用。 高尿酸血癥是痛風發(fā)展的重要步驟，但高尿酸血癥不是痛風發(fā)作的唯一危險因素。 高尿酸血癥 導(dǎo)致高尿酸血癥的三種主要機制：
高尿酸血癥的發(fā)病機制  Ragab G, et al.,J Adv Res. 2017 高尿酸血癥和痛風的進展可以發(fā)生在四個病理生理階段：
尿酸鹽是嘌呤核苷酸降解的最終產(chǎn)物。導(dǎo)致嘌呤核苷酸降解的高嘌呤飲食或其他飲食因素（如酒精和果糖攝入）會增加血清尿酸和痛風發(fā)作的風險。 高尿酸血癥向痛風的進展  Dalbeth N, et al., Lancet. 2021 導(dǎo)致高細胞更新的疾病，例如銀屑病和骨髓增生性疾病，也會由于尿酸鹽的過量產(chǎn)生而導(dǎo)致血清尿酸鹽濃度增加。 尿酸單鈉結(jié)晶 盡管幾乎每個痛風患者都存在高尿酸血癥，但這不足以發(fā)展為臨床明顯的疾病，因為很多高尿酸血癥患者沒有癥狀并且不會發(fā)展為痛風。 即使在患有嚴重高尿酸血癥（高于或等于 0·60 mmol/L；10 mg/dL）的人群中，在 15 年內(nèi)也只有不到一半的人會患上痛風。 高尿酸血癥患者尿酸單鈉晶體沉積被認為是進展為臨床明顯痛風的下一個檢查點；大約 25% 的高尿酸血癥患者有尿酸單鈉晶體沉積，可以通過專門的成像方法檢測到，特別是在第一跖趾關(guān)節(jié)。 尿酸鹽濃度是形成尿酸單鈉晶體的最重要因素，但低溫、生理 pH 值在 7-10 之間、鈉離子濃度高以及滑膜和軟骨成分也會促進尿酸單鈉結(jié)晶。 從高尿酸血癥到痛風臨床表現(xiàn)的檢查點 Dalbeth N, et al. Gout. Lancet. 2016 尿酸單鈉晶體的急性炎癥反應(yīng) 結(jié)晶單鈉尿酸鹽是一種損傷相關(guān)分子，可以刺激先天免疫通路。單鈉尿酸鹽晶體對巨噬細胞和單核細胞中 NLRP3 炎性體的激活與痛風發(fā)作的發(fā)生特別相關(guān)。 NLRP3 炎性體依賴于雙信號啟動系統(tǒng) 它避免了會損害宿主的不受調(diào)節(jié)的激活。第一個信號導(dǎo)致通過 TLR4 和 TLR2 刺激 NF-κB，并合成 pro-IL-1β 和炎性體成分。 尿酸單鈉晶體作為第二個激活信號，引起炎性體的組裝和 caspase-1 的激活，caspase-1 將 pro-IL-1β 蛋白水解成成熟的 IL-1β。 然后，IL-1β 與 IL-1β 受體相互作用，觸發(fā)涉及促炎細胞因子和趨化因子的下游信號級聯(lián)，導(dǎo)致中性粒細胞和其他細胞募集到晶體沉積部位。 因為 NLRP3 炎性體的啟動需要兩步啟動過程，單單尿酸鹽晶體的沉積并不一定會導(dǎo)致炎癥，這解釋了尿酸單鈉晶體如何存在于關(guān)節(jié)中而沒有臨床明顯的炎癥。 刺激第一個信號的因素，例如游離脂肪酸（由攝入大量膳食或酒精引起）、腸道微生物群和其他微生物成分，可以在尿酸單鈉晶體沉積的情況下誘導(dǎo)急性炎癥反應(yīng)。 AMPK (PRKAA2) 是一種具有抗炎活性的代謝生物傳感器，可抑制這些激活途徑。 中性粒細胞產(chǎn)生一系列不同的促炎物質(zhì)和機制，使它們能夠驅(qū)動局部急性免疫反應(yīng)。然而，它們也可以通過將它們的 DNA 噴射到細胞外基質(zhì)中來迅速關(guān)閉這些炎癥過程，這被稱為中性粒細胞細胞外陷阱的部署。在高中性粒細胞密度下，聚集的中性粒細胞胞外陷阱捕獲并降解促炎介質(zhì)。 這種反應(yīng)與其他抗炎因子如 IL-1ra (IL1RN)、IL-10、TGF-β 和 IL-37 一起有助于緩解痛風發(fā)作，盡管該部位仍存在單鈉晶體的炎癥。 晚期痛風 晚期痛風的特征是痛風石、慢性痛風性滑膜炎和結(jié)構(gòu)性關(guān)節(jié)損傷。痛風石代表對尿酸單鈉晶體的慢性異物肉芽腫性炎癥反應(yīng)，由三個主要區(qū)域組成：
先天性和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的細胞都存在于痛風石中，包括多核巨細胞。 晚期痛風的一個常見特征是結(jié)構(gòu)性關(guān)節(jié)損傷，伴有骨侵蝕和局部軟骨損傷。痛風石通常存在于痛風的結(jié)構(gòu)損傷部位，在痛風石 - 骨界面處有許多骨吸收破骨細胞。 此外，尿酸單鈉晶體直接降低成骨細胞的活力和功能，并間接促進骨細胞功能的轉(zhuǎn)變，有利于骨吸收和炎癥。 07 痛風的診斷 診斷痛風通常很簡單，特別是如果你有典型的痛風癥狀就比較容易看出，例如，腳趾疼痛。??但有時也難診斷。醫(yī)生需要了解癥狀，并且可能需要進行一些檢查。?? 用于測量尿酸水平的血液測試，有助于支持痛風的診斷。 血液測試中的高尿酸鹽水平可能表明患有痛風。但這需要與癥狀一起考慮，可能有高水平的尿酸鹽，但沒有任何癥狀。?? 超聲波和 CT 掃描可以很好地發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)損傷、關(guān)節(jié)中的晶體和痛風的早期跡象。 X光一般用于檢測因長期痛風而造成的骨關(guān)節(jié)損傷。 成像技術(shù)還可以幫助區(qū)分痛風與骨和關(guān)節(jié)感染：例如，MRI 上存在高度骨水腫高度提示痛風患者的骨髓炎。 這是確認診斷和排除其他原因的好方法。 滑液是在一些關(guān)節(jié)的囊內(nèi)制成的。它有助于滋養(yǎng)和潤滑關(guān)節(jié)。通過將針插入一個關(guān)節(jié)，然后在顯微鏡下檢查液體中的尿酸鹽晶體。如果有痛風石，醫(yī)生可以從其中一個中取樣。 嚴重痛風發(fā)作和感染均可報告發(fā)熱和白細胞增多。 重要的是，痛風和感染可以共存。 應(yīng)進行滑液或其他受累組織取樣以進行細胞計數(shù)和革蘭氏陽性菌染色和培養(yǎng)，以完全排除感染。 此外，注意痛風和銀屑病關(guān)節(jié)炎的臨床表現(xiàn)有多種相似之處。銀屑病和銀屑病關(guān)節(jié)炎患者代謝綜合征和高尿酸血癥的患病率很高。 與痛風類似，銀屑病關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)為單關(guān)節(jié)炎或少關(guān)節(jié)炎。腳趾疼痛不適在銀屑病關(guān)節(jié)炎中很常見，有時很難與痛風區(qū)分開來。這兩種情況的共存也有據(jù)可查。 晚期多關(guān)節(jié)痛風可以模仿類風濕病的對稱性小關(guān)節(jié)多關(guān)節(jié)炎。此外，類風濕結(jié)節(jié)可能與皮下痛風石混淆或難以區(qū)分。單鈉尿酸鹽晶體沉積在受骨關(guān)節(jié)炎影響的關(guān)節(jié)中更常見。 08 痛風的治療管理和預(yù)防 治療痛風有兩個主要部分，包括：?
治療管理 抗炎和降尿酸是痛風治療的兩個主要策略。 抗炎主要用于急性治療，其目標是直接抑制炎癥?；谶@種策略的治療包括使用：
降尿酸的主要方法有 3 種（第二種策略）：
痛風發(fā)作的管理策略 Dalbeth N, et al., Lancet. 2021 ? 非甾體抗炎藥（NSAIDs）? 痛風發(fā)作通常用非甾體抗炎藥片治療，它可以幫助緩解疼痛并減輕一些炎癥。萘普生、雙氯芬酸和依托考昔是可以服用的三種非甾體抗炎藥。 如果已開具非甾體抗炎藥來治療，則應(yīng)在發(fā)現(xiàn)有發(fā)作跡象后立即開始服用。醫(yī)生可能會讓你常備藥，可以在發(fā)作的第一時間開始服用。 ? 不過，非甾體抗炎藥并不適合所有人，如果有任何其他情況，請先咨詢醫(yī)生。它們還可以與其他藥物相互作用，因此請確保在開始使用任何新藥物之前先咨詢醫(yī)生。?? 非甾體抗炎藥通常不會長期服用，因為它們會導(dǎo)致消化系統(tǒng)出現(xiàn)問題。為了降低發(fā)生這種情況的風險并保護胃，醫(yī)生可能還會開出質(zhì)子泵抑制劑。????? ? 秋水仙堿 ? 秋水仙堿不是止痛藥，但可以非常有效地減少尿酸鹽結(jié)晶引起的炎癥。? 一旦感覺到馬上要發(fā)作了，應(yīng)立即服用秋水仙堿片劑，否則可能效果不佳。醫(yī)生可能會建議在家中常備。 秋水仙堿可以與其他幾種藥物相互作用，包括用于治療高膽固醇的他汀類藥物。應(yīng)盡可能遵醫(yī)囑。 如果患有慢性腎臟疾病，應(yīng)該避免服用秋水仙堿。 秋水仙堿片可引起腹瀉或胃痛。? ? 類固醇 ? 類固醇對痛風的急性發(fā)作非常有用，通常作為短期片劑服用，持續(xù)幾天。 但也可以注射到受痛風影響的肌肉或關(guān)節(jié)中。如果痛風僅影響一個關(guān)節(jié)，這可能特別有用。 治療高尿酸血癥和痛風發(fā)作的常用藥物 doi: 10.3390/biom11020280 ? 益生菌 目前關(guān)于這方面的研究仍然有限，益生菌可能對部分人的痛風有一些積極影響，但并不一定對所有人都有效。 ——益生菌幫助減輕體內(nèi)炎癥 2016 年，在中國人群中進行了一項病例對照研究，發(fā)現(xiàn)益生菌菌株長雙歧桿菌的口服給藥可以降低實驗性痛風小鼠模型中的炎癥反應(yīng)，表明它可以用作痛風患者的輔助治療。 ——益生菌幫助降低痛風發(fā)作的嚴重程度和頻率 在一項研究中，與未服用益生菌補充劑的參與者相比，服用益生菌補充劑 8 周的參與者痛風癥狀明顯減輕。 另一項研究發(fā)現(xiàn)，服用益生菌補充劑 12 周的參與者患痛風的風險明顯低于未服用補充劑的參與者。 還是需要更多的研究來證實這些發(fā)現(xiàn)。 ? 益生元 ——菊苣提取物 一種優(yōu)質(zhì)的益生元，其能下調(diào)高尿酸血癥大鼠體內(nèi)嘌呤代謝酶的活性，并降低小腸濃度型核苷轉(zhuǎn)運體（CNT2）mRNA 的表達水平，發(fā)揮抑制腸道嘌呤吸收的作用。 此外研究還發(fā)現(xiàn)菊苣提取物能增加高尿酸血癥大鼠 FUA 含量，促進腸道尿酸排泄，降低 DAO、D-乳酸、LPS 水平，改善其腸道組織形態(tài)的病理改變，降低 DEFB1 異常升高，促進 sIgA 分泌，改善腸道上皮細胞的通透性，從而抑制糞腸球菌等致病菌屬的生成，促使雙歧桿菌的增多，最終發(fā)揮維持腸道屏障功能、調(diào)節(jié)腸道菌群穩(wěn)態(tài)，以加快體內(nèi)血尿酸排泄的作用。 ——白藜蘆醇 白藜蘆醇是毛葉藜蘆中的一種多酚化合物，可充當植物益生元。白藜蘆醇可通過觸發(fā) Nrf2/HO-1信號傳導(dǎo)通路以提升機體 NQO1、SOD 以及 Nrf2 的表達水平，并抑制 ROS以及 MDA 蛋白的活性，以此發(fā)揮調(diào)控氧化物質(zhì)的作用，緩解痛風炎癥中的氧化應(yīng)激反應(yīng)。 ? 中藥調(diào)節(jié) 大量中藥被證實具有抑制痛風初期炎性發(fā)作的功效，其有效避免了炎性因子的過度分泌及炎性細胞聚集，在改善癥狀及減緩炎癥的發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。 中醫(yī)藥對痛風性關(guān)節(jié)炎的防治機制 10.13422/j.cnki.syfjx.20221036 黃連素是黃連中的異喹啉生物堿，目前發(fā)現(xiàn)它可通過抑制 NLRP3/TLRs信號通路以干預(yù)痛風小鼠體內(nèi) MyD88、TLR7 及 NF-κB p65 等蛋白的表達，并最終達到下調(diào) TNF-α、IL-6 等炎癥因子水平的作用，從而緩解關(guān)節(jié)炎癥的進展。 虎杖醇提物 、鼠麴草醇取物、葛根素等均可抑制痛風動物模型體內(nèi) NLRP3/ASC/Caspase-1 的表達水平，并減少 NLRP3 的活性以阻斷 TNF-α 、 IL-6 等的分泌，改善關(guān)節(jié)癥狀。 桑黃乙醇提取物能夠顯著降低高尿酸血癥大鼠體內(nèi)的血尿酸水平，其作用機制可能與桑黃乙醇提取物通過下調(diào) ADA及 XOD的表達水平及增加腸道 Lactobacillus菌屬數(shù)量有關(guān)。 桑抹茶通過促使擬桿菌、乳桿菌等腸道優(yōu)勢菌群的增生，發(fā)揮抑制血清 LPS濃度及 XOD活性的作用以降低高尿酸血癥動物模型體內(nèi)的血尿酸水平。 ? 非藥物措施 ? 保持發(fā)作的部位涼爽，用冰袋或用毛巾包裹的一袋冷凍豌豆可以特別有效地減輕一些疼痛和腫脹。 讓該部位得到充分休息。 預(yù)防痛風發(fā)作的治療方法 前面主要講的是通過抗炎（緩解炎癥）的方式，對痛風發(fā)作進行干預(yù)，接下來主要從降尿酸的策略出發(fā)，來預(yù)防痛風發(fā)作。 有一些藥物可以降低尿酸鹽水平，防止新晶體形成并溶解關(guān)節(jié)中的晶體。降尿酸療法通常在痛風發(fā)作完全消失后開始。?? 降尿酸療法沒有單一的固定劑量，不同的人需要不同的劑量才能達到正確的血尿酸水平。?? 藥物可能需要幾個月或幾年的時間才能完全清除體內(nèi)的尿酸鹽結(jié)晶。??降尿酸療法不會立即阻止痛風的發(fā)作。 在開始的前六個月內(nèi)，有可能會遭受更頻繁發(fā)作。如果發(fā)生這種情況，請不要停止降尿酸療法，因為這實際上表明藥物正在發(fā)揮作用。隨著藥物開始溶解晶體，晶體變小，更有可能進入關(guān)節(jié)腔，引發(fā)攻擊。? 醫(yī)生可能會建議在開始降尿酸療法的前六個月服用低劑量的秋水仙堿或 NSAID，以預(yù)防發(fā)作。 降尿酸療法通常是終生治療，需要每年檢查一次，監(jiān)測尿酸水平。如果癥狀沒有得到控制，需要咨詢醫(yī)生，也可能需要服用更高的劑量。? 盡量不要任意服用劑量，尤其是在開始治療的第一年或第二年。這可能會導(dǎo)致尿酸水平上下波動，從而引發(fā)攻擊。?
別嘌醇是最常用的降尿酸療法。對于大多數(shù)痛風患者來說，這是一種非常有效的治療方法，它可以減少身體產(chǎn)生的尿酸量。? 從低劑量的別嘌醇開始，可以逐漸增加，逐漸增加劑量的好處是溫和，它不太可能引發(fā)攻擊。 別嘌醇會通過腎臟分解并從體內(nèi)排出，因此對于腎臟有問題的人群，它可能不適合。
非布司他是一種較新的藥物，它可以減少體內(nèi)產(chǎn)生的尿酸鹽量，其作用方式與別嘌醇相同。?? 它的作用方式與別嘌醇相似，但它不會被腎臟分解，而是被肝臟分解。對于前面提到腎臟有問題的人群，或者不能服用足夠高劑量的別嘌醇的人群，非布司他很有用。? 當?shù)谝淮伍_始治療時，非布司他比別嘌醇更容易引發(fā)痛風發(fā)作。因此，作為預(yù)防措施，可能會建議在服用非布司他的前六個月服用低劑量的非甾體抗炎藥或秋水仙堿。??
包括磺吡酮、苯溴馬隆和丙磺舒，通過腎臟排出比正常更多的尿酸鹽起作用。 只有在別嘌醇和非布司他不起作用或不適合的情況下，醫(yī)生才會開具處方。 如果有腎結(jié)石或腎臟有嚴重問題，不太能服用這些藥物。這是因為排尿酸藥物會促使腎臟過濾更多的尿酸鹽。這樣做還會增加患腎結(jié)石的風險。 在極少數(shù)情況下，如果嘗試了幾種降尿酸療法，沒有一種有效，則可以將尿酸排泄藥與其他降尿酸療法一起使用，例如別嘌醇或非布司他。 長期痛風管理的原則 （藥物因地區(qū)而異，視供應(yīng)情況和批準情況而定） Dalbeth N, et al., Lancet. 2021 管理痛風并提高生活質(zhì)量的其他方式 痛風影響日常生活的許多方面，包括工作和休閑活動，痛風的發(fā)生和發(fā)展一般是飲食、遺傳、環(huán)境等多種因素共同作用的結(jié)果。幸運的是，遺傳因素并不是決定因素。 近日，發(fā)表在BMC上的一項基于人群的大型縱向研究發(fā)現(xiàn)，健康的生活方式（包括不/適度飲酒，不吸煙，定期進行體育鍛煉和健康飲食），可能抵消遺傳因素對痛風事件的風險影響。該研究強調(diào)了保持健康的生活方式對于預(yù)防有遺傳傾向的人痛風的重要性。 生活方式和遺傳易感性共同影響痛風的多重調(diào)整風險比 (HRs) 和 95% 置信區(qū)間 (CI)：Cox 回歸模型的結(jié)果 Zhang Y, et al., BMC Med. 2022 健康飲食 避免可能引發(fā)痛風發(fā)作的食物，包括嘌呤含量高的食物（如富含紅肉、內(nèi)臟和海鮮的飲食），并限制酒精攝入量（尤其是啤酒和烈性酒）。 食物嘌呤含量表詳見附錄。 痛風飲食的一般原則遵循典型的健康飲食建議：
包括漿果類（藍莓，草莓等），瓜類（西瓜，蜜瓜等），十字花科類（西藍花，花菜等），綠葉蔬菜（生菜，羽衣甘藍等），其他還包括朝鮮薊，櫻桃，扁豆，西芹，甜菜根，南瓜，黃瓜，大蒜，洋蔥，葡萄柚，百香果，橙子，彩椒等，需要足夠量。
通過飲用水或檸檬水保持充足的水分。
減少紅肉（豬肉、牛肉、羊肉等）、多脂家禽和高脂乳制品。避免肉湯類，其他也包括燒菜的油（玉米油，大豆油，芥花油等）也應(yīng)少放。 避免魚油、海鮮（如鳳尾魚、貝類、沙丁魚和金槍魚），動物內(nèi)臟等攝入。
酒精和痛風反復(fù)發(fā)作的風險增加有關(guān)，尤其是啤酒，要限制攝入。
鍛煉身體 專家建議成年人每周至少進行 150 分鐘的適度體育活動。 推薦的適度、低影響的活動包括步行、游泳或騎自行車。定期進行體育鍛煉還可以降低患心臟病、中風和糖尿病等其他慢性疾病的風險。 參加有效的體育鍛煉計劃。對于擔心體力活動可能使關(guān)節(jié)炎惡化或不確定如何安全運動的人來說，參加體力活動計劃，適當學習相關(guān)知識和課程，可以幫助減輕與關(guān)節(jié)炎相關(guān)的疼痛和殘疾，并改善情緒和運動能力。 減肥 減少卡路里的數(shù)量和減輕體重，即使沒有限制嘌呤的飲食，也會降低尿酸水平并減少痛風發(fā)作的次數(shù)。 超重會增加患痛風的風險。對于超重或肥胖的人來說，減肥可以減輕關(guān)節(jié)的壓力，尤其是髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)等負重關(guān)節(jié)。達到或保持健康的體重可以緩解疼痛、改善功能并減緩關(guān)節(jié)炎的進展。 保護關(guān)節(jié) 關(guān)節(jié)損傷會導(dǎo)致或加重關(guān)節(jié)炎。選擇對關(guān)節(jié)輕松的活動，如步行、騎自行車和游泳。這些低沖擊力的活動受傷風險低，不會扭曲或?qū)﹃P(guān)節(jié)施加太大壓力。 總的來說，遵循痛風飲食，定期鍛煉，超重人群需適當減肥，同時不要忽略腸道菌群的管理，可以幫助改善痛風及整體健康狀況，提高生活質(zhì)量。 health 附錄： 食物嘌呤含量表 注：本公眾號內(nèi)容僅作交流參考，不作為診斷及醫(yī)療依據(jù)。 主要參考文獻 |
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