具有抗腫瘤作用的海洋中藥

稱泥 2022-08-02 發(fā)布于廣西

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21世紀是世界各國公認的海洋世紀，我國海洋資源豐富，在海洋中藥領域的研究開發(fā)價值較大[1]。從古代的《山海經》《神農本草經》《本草綱目》到當代的《中華本草》《中華海洋本草》等著作共收錄了數百種功效明確的海洋中藥，其提取物及分離的化學物質具有廣泛的藥理活性。腫瘤一直以來都是人類需要克服的重大難題，化療藥物具有不良反應大、易耐藥等問題，因此從海洋中藥領域篩選合適的抗腫瘤藥物潛力較大。隨著研究的深入，學者發(fā)現了大量具有抗腫瘤作用的海洋中藥，但目前仍缺少該領域的綜述。

本文以《海洋中藥學》[2]中收錄的250種經典海洋中藥為研究主體，通過查閱相關文獻，共確定了具有明確記載的抗腫瘤海洋中藥47種，其中清熱解毒類、補虛類、化痰止咳平喘類、祛風濕類海洋中藥占比較大，并發(fā)現其抗腫瘤藥效物質主要來源于多肽和多糖類成分。

目前在這些抗腫瘤海洋中藥中，牡蠣、玳瑁、海藻、昆布、瓦楞子、蔓荊子、海參、文蛤肉的臨床應用較為廣泛。其中牡蠣廣泛應用于方劑配伍中，其經典方劑桂枝甘草龍骨牡蠣湯以及《醫(yī)學衷中參西錄》中的鎮(zhèn)肝熄風湯、《太平恵民和劑局方》中的牡蠣散等已擁有較長的應用歷史，也有研究證明牡蠣莪術湯對子宮肌瘤具有良好的療效；玳瑁配伍三七、丹參等也可有效抑制原發(fā)性肝癌的發(fā)展進程，其配伍甘寒質潤益氣養(yǎng)陰中藥也可有效抑制癌癥的發(fā)熱癥狀；昆布常與海藻配伍用于抗腫瘤治療；海參、文蛤肉等作為藥食兩用海洋中藥，也有較大的研究開發(fā)潛力與價值。本文通過對這些抗腫瘤海洋中藥進行系統(tǒng)闡述，為其后期深入研究及臨床開發(fā)提供一定的借鑒意義。

1 解表類海洋中藥

腫瘤缺氧微環(huán)境是實體腫瘤的重要特征，其線粒體功能受限、氧含量降低等特點與中醫(yī)理論中“氣機郁閉”的病機特點相一致。而郁者發(fā)之，解表中藥可通過打破“氣機郁閉”，恢復五臟元氣，有效干預腫瘤缺氧微環(huán)境。解表類海洋中藥蔓荊子、海濱莎具有一定的抗腫瘤作用。

1.1 蔓荊子

蔓荊子為馬鞭科植物單葉蔓荊Vitex trifolia L. var. simplicifolia Cham.或蔓荊V. trifolia L.的干燥成熟果實，具有疏散風熱、清利頭目之功。蔓荊子總黃酮能夠抑制肝癌SMMC-7721、MHCC97H細胞和肺癌NCI-H446細胞的自我更新，這可能與其上調環(huán)磷酸腺苷依賴的蛋白激酶表達，下調蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）蛋白表達以及抑制細胞自我更新轉錄因子Bmi-l有關[3-4]。蔓荊子黃素能顯著抑制人肺癌H322細胞的增殖，促進癌細胞凋亡，這與其阻滯細胞G2/M周期，抑制周期素依賴性激酶1、c-myc和survivin的表達有關[5-6]。蔓荊子黃素也可通過下調轉錄因子叉頭框O3A誘導乳腺癌MDA-MB-231、MCF-7細胞凋亡[7]，通過激活線粒體調控的凋亡通路誘導人白血病K562細胞凋亡[8]。

最新研究也顯示，蔓荊子抗腫瘤作用的發(fā)揮也與其中的槲皮素、山柰酚成分密切相關，其主要的作用靶點為核受體輔激活蛋白2、核受體輔激活蛋白1、孕酮受體，且可通過調節(jié)腫瘤壞死因子、p53等信號通路發(fā)揮治療肝癌的作用[9]。Gong等[10]證實了蔓荊子能抑制宮頸癌HeLa和SiHa細胞增殖，并促進其凋亡，這可能與其影響磷脂酰肌醇-3-激酶（
phosphatidylinositide-3-kinases，PI3K）/Akt信號通路有關，同時確定了蔓荊子發(fā)揮抗乳腺癌細胞的潛在靶點為重組人富半胱氨酸蛋白61。

1.2 海濱莎

海濱莎為莎草科植物海濱莎Remirea maritima Aubl.的干燥全草，擅于發(fā)汗解表、利水消腫。海濱莎40%乙醇提取物能夠促進人肺癌NCI-H385N細胞、人卵巢癌OVCAR-8細胞、人前列腺癌PC-3M細胞的凋亡，這可能與其提取物中的異牡荊素-2′-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、牡荊素-2′-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、木犀草素-7-O-葡萄糖醛酸和1-O-(E)-咖啡酰-β-D-葡萄糖成分有關[11]。此外，有研究也顯示海濱莎對小鼠黑色素瘤B16F10細胞也具有抗增殖作用[12]。

2 清熱解毒類海洋中藥

腫瘤以熱毒盛者較為常見，邪熱瘀毒、陰虛熱毒蘊結于體內，久而為癌。腫瘤初期邪盛而正虛不顯，此時以清熱解毒之法先攻之可有效抑制其發(fā)展，現代研究也表明清熱解毒藥能夠抑制腫瘤細胞核酸及蛋白質的合成，限制腫瘤細胞的增殖。清熱解毒類海洋中藥白骨壤、木欖、角果木、老鼠簕、沙菜、海巴戟、堿蓬、中國鱟、紫海膽、海蚯蚓具有一定的抗腫瘤作用。

2.1 白骨壤

白骨壤為馬鞭草科植物海欖雌Avicennia marina (Forsk.) Vierh的葉及果實，清熱解毒能力較強，Huang等[13]發(fā)現白骨壤醋酸乙酯提取物對人乳腺癌AU565、MDA-MB-231和BT483細胞的抗腫瘤活性較強，這可能與其中的avicennone D和avicennone E成分有關。白骨壤醋酸乙酯提取物也能夠抑制MCF-7細胞生長并誘導其凋亡，其凋亡模式可能與誘導活性氧、改變線粒體膜電位有關，此外其也能引起細胞的自噬[14]。

腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體（TNF-related apoptosis inducting ligand，TRAIL）是一種抗腫瘤藥物，具有較強的凋亡誘導能力，但大多數癌細胞對TRAIL誘導的凋亡產生了抗性。有研究發(fā)現白骨壤葉甲醇提取物能顯著增加TRAIL-R基因表達，這可能與其中的異槲皮苷成分有關[15]。白骨壤正己烷提取物對人結腸癌HCT-116細胞、人肝癌HepG2細胞和MCF-7細胞株表現出較強的細胞抑制作用，但誘導凋亡作用較弱。此外，HCT-116細胞在G0/G1期、HepG2細胞在S期、MCF-7細胞在G0/G1期均表現出明顯的細胞周期抑制能力[16]。白骨壤葉甲醇提取物對人HeLa細胞有抗增殖作用[17]。目前，白骨壤生物合成納米粒有較大的開發(fā)潛力，能夠通過p53依賴和非依賴的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（cystein-asparate protease，Caspase）介導的信號通路誘導人肺癌A549細胞凋亡[18]。

2.2 木欖

木欖為紅樹科植物木欖Bruguiera gymnorrhiza (L.) Poir的樹皮及根皮，具有清熱解毒、收斂止痛之功，其多種活性部位及化合物抗腫瘤作用顯著。木欖甲醇提取物、三氯甲烷提取物、醋酸乙酯提取物具有抑制HepG2細胞增殖的作用，木欖葉己烷提取物對MCF-7細胞的選擇性毒性作用[19-20]，木欖水提物對人乳腺癌MDA-MB-435S細胞的毒性顯著[21]。

從木欖中分離得到的2,3-二氫苯并呋喃型新木脂素、對映-13,16β,17-三羥基貝殼杉-9(11)-烯-19-酸甲酯、貝葉-19-醛-16-酮、16,17-二氫-17-O-13′-二聚甜菊醇、brugnanin、甜菊醇成分能顯著抑制人鼻咽癌CNE-1細胞增殖[22-23]，甜菊醇也能顯著抑制皮膚腫瘤的生長情況[24]。易湘茜等[25]從木欖胚軸分離得到的莨菪亭、開環(huán)異落葉松脂素以及l(fā)yoniresinol-3α-O-β-D-glucopyranosides能夠抑制A549細胞體外增殖。此外，從木欖中提取到3′,4′,5′-三羥基-7-羥基-5-甲氧基黃酮也具有一定的抑制腫瘤生長的作用[26]。

2.3 角果木

角果木為紅樹科植物角木果Ceriops tagal (Perr.) C. B. Rob.的樹皮，多用于瘡瘍潰爛、外傷出血。從角果木中分離的tagalsins、isopimar-8(14)-en-16-hydroxy-15-one、isopimar-8(14)-en-15,16-diol、白樺脂醇、羽扇豆醇、樺木酸成分能夠通過上調Caspase-3的表達誘導腫瘤細胞的凋亡[27-28]。此外，tagalsins還能通過下調Survivin、B淋巴細胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2），上調Bax的表達來抑制人肝癌H22細胞、人肺癌Lewis細胞的生長情況，且具有一定的免疫調節(jié)作用[29-31]。

2.4 其他

清熱類海洋中藥老鼠簕、沙菜、海巴戟、堿蓬、中國鱟、紫海膽、海蚯蚓也對腫瘤有一定的抑制作用。老鼠簕為爵床科植物Acanthus ilicifolius L.的根或樹枝，其葉的乙醇提取物對皮膚乳頭狀瘤、道爾頓淋巴腹水腫瘤細胞和艾氏腹水腫瘤細胞具有一定的抑制作用，其抗腫瘤作用的發(fā)揮與其抑制腫瘤細胞增殖有關[32]。7,12-二甲基苯并蒽（7,12-dimethylbenz[a]anthracene，DMBA）是公認的特定部位致癌物的來源。沙菜為沙菜科植物長枝沙菜Hypnea charoides Lamx.、鹿角沙菜H. cervicornis J. Ag、凍沙菜H. japonica Tanaka的藻體，其乙醇提取物能夠顯著降低DMBA大鼠的腫瘤發(fā)生率和腫瘤體積，具有預防乳腺癌作用，這可能與其自由基猝滅作用和調節(jié)生物轉化酶潛力有關[33]。

沙菜也能夠顯著抑制MCF-7細胞和人神經母細胞瘤SH-SY5Y細胞的增殖[34]。海巴戟為茜草科植物濱海木巴戟Morinda citrifolia L.的根、果實、葉及樹皮，能夠顯著抑制腫瘤細胞生長，這可能與其誘導腫瘤細胞凋亡、抑制其增殖有關，研究也表明，海巴戟葉乙醇提取物對MCF-7細胞具有抗增殖作用[35-36]。堿蓬為藜科植物堿蓬Suaeda glauca Bunge的全草，其中分離出的一種酸性多糖SSP2-2可以通過激活MCF-7細胞中的線粒體途徑誘導腫瘤細胞凋亡。這可能與凋亡相關蛋白Bax、細胞色素C、鈣蛋白酶Ⅰ、Caspase-9的表達升高和Bcl-2表達降低有關[37]。

中國鱟為鱟科動物中華鱟Tachypleus tridentatus Leach的殼、尾、尾珠或肉，其中的鱟素可誘導人前列腺癌TSU細胞凋亡，這可能與其激活Caspase-9、Caspase-8和Caspase-3，并增加Fas配體、Caspase-7和Caspase-6的表達有關[38]。有學者從紫海膽（長海膽科動物紫海膽Anthocidaris crassispina A. Agassiz的殼）中分離出成分ACT（分子式為C16H32O2），該成分抑癌活性較強，對MCF-7細胞、人乳腺癌SKBR-3細胞、人結腸癌SW620細胞均有顯著的抑制作用[39]。

海蚯蚓為沙蠋科動物巴西沙蠋Arenicola brasiliensis Nonato的全體，抗腫瘤作用也較強，其抗腫瘤作用的發(fā)揮多來源于其酶成分，纖溶酶能夠誘導人胃癌BGC823細胞、人乳腺癌B37細胞、人食道癌ECA109細胞、人肝癌SMMC-7721和HCCLM3細胞凋亡[40]；抗氧化酶能夠在體內外抑制小鼠腹水瘤S180細胞生長，誘導腫瘤細胞凋亡[41]；蛋白酶也可顯著抑制HeLa細胞、人食管癌Eca-109細胞和人大腸癌SW480細胞的增殖[42]。

3 祛風濕類海洋中藥

濕為陰邪，易阻滯氣機，導致氣機不暢，風濕久聚而為痰，痰凝可阻滯人體氣血津液的運行，進而膠結發(fā)為癭瘤。祛風濕類海洋中藥厚藤、海蘿、匍匐濱藜、槍烏賊、海蛇、鯊魚骨、海燕具有一定的抗腫瘤作用。

3.1 厚藤

厚藤為旋花科植物厚藤Ipomoea pescaprae (Linn.) Sweet的全草或根，擅于消癰散結、拔毒消腫，抗炎作用較強。厚藤水提物和甲醇提取物能夠促進B16F10細胞的凋亡，使腫瘤內血管長度和腫瘤體積顯著減小，這可能與其中的白樺脂酸成分有關[43]。研究表明，厚藤脂溶性樹脂糖苷與阿霉素聯用也能夠抑制MCF-7細胞的增長[44]。

3.2 海蘿

海蘿為內枝藻科植物海蘿Gloiopeltis furcate (Post. et Rupr.) J. Agardh、鹿角海蘿G. tenax (Turner) Decaisne的藻體，擅于軟堅化痰、止瀉。海蘿甲醇提取物對HepG2、HeLa、MCF-7、結直腸癌HT-29細胞系有較強的生長抑制作用[45]，能誘導HepG2細胞周期G2/M期阻滯，這與細胞周期蛋白A的下調、細胞周期蛋白依賴激酶抑制劑p21的上調和細胞分裂周期蛋白25C的去磷酸化有關。此外，其還能降低環(huán)氧合酶2 mRNA表達水平，這可能與前列腺素E2合成的減少有關[46]。研究也顯示，海蘿的體外抗腫瘤活性可能與其硫酸鹽和糖醛酸含量大小有關[47]。

3.3 其他

匍匐濱藜、槍烏賊、海蛇、鯊魚骨、海燕這些祛風濕類海洋中藥也具有一定的抗腫瘤作用。匍匐濱藜為藜科植物匍匐濱藜Atriplex repens Roth的全草，其醋酸乙酯萃取部位對人肝癌BEL-7402細胞有一定的抑制活性[48]。槍烏賊為槍烏賊科動物中國槍烏賊Uroteuthis chinensis Gray、劍尖槍烏賊U. edulis Hoyle、日本槍烏賊Loliolus japonica Hoyle等的肉，其墨黑色提取物能夠抑制HCT-116細胞、HeLa細胞、HepG2細胞、MCF-7細胞和PC-3細胞增殖，并具有抑制腫瘤細胞非定向遷移的作用[49]。槍烏賊消化明膠水解物能夠抑制MCF-7和MDA-MB-231細胞生長，促進腫瘤細胞凋亡，這可能與其上調Caspase-3、多聚ADP-核糖聚合酶、p53表達，下調基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）-2、MMP-9、Ki67表達有關[50]。

海蛇為海蛇科動物環(huán)紋海蛇Hydrophis faciatus atriceps Guenther、深灰海蛇H. ornatus Gray、青環(huán)海蛇H. cyanocinctus Daudin的肉和皮，其中的海蛇毒素對艾氏腹水癌細胞表現出較強的抗腫瘤活性，可顯著降低腫瘤生長，延長患癌鼠壽命[51]。軟骨素是一種具有多種生物學功能的食品源性生物活性物質，目前對鯊魚骨（真鯊科動物闊口真鯊Carcharhinius latistomus Fang et Wang或其他鯊魚的骨骼）中的軟骨素及硫酸軟骨素成分抗腫瘤研究較多，其在結腸癌[52]、非小細胞肺癌[53]、胰腺癌[54]、大腸癌[55]、乳腺癌[56]、卵巢癌[57]等多種癌癥治療方面都具有較大的開發(fā)潛力，軟骨素能夠通過影響DNA復制、細胞周期進展和細胞凋亡等方式顯著抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展。

海燕為海燕科動物海燕Asterina pectinifera Muller et Troschel、林氏海燕A. limboonkengi G. A. Smith、貝氏海燕A. batheri Goto的全體，也具有一定的抗腫瘤作用，其中的蛋白與人類免疫缺陷病毒Tat49-57結合形成的新肽能夠顯著抑制人食管癌EC-9706細胞和HCT-116細胞增殖，將癌細胞阻滯于G2/M期，促進癌細胞凋亡[58]。海燕極性類固醇能夠抑制結腸癌DLD-1、HCT116、HT-29細胞集落的形成，促使Caspase活化和DNA降解，誘導細胞凋亡[59]。

4 利水滲濕類海洋中藥

濕邪阻滯于脾，痰濁困阻經絡，濕濁不降而清陽不升，利水滲濕藥可通過利水濕、健脾氣抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展。利水滲濕類海洋中藥中的巨藻、水松、石帆抗腫瘤作用顯著。

巨藻為巨藻科植物黎形巨藻Macrocystis pyrifera (L.) C. Ag中的褐藻糖膠，能夠增加免疫細胞活性，增敏其對淋巴瘤YAC-1細胞的作用[60]。

水松為松藻科植物刺松藻Codium fragile (Sur.)、長松藻C. cylindricum Holm的藻體，其甲醇提取物能夠通過下調腫瘤壞死因子-α誘導的MMP-9表達來降低MDA-MB-231細胞的侵襲能力，這可能與其抑制核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）活性有關[61]。研究顯示，水松乙醇提取物中的黃酮類成分可誘導TRAIL耐藥的結直腸癌細胞凋亡，這可能與其下調細胞FADD樣白細胞介素-1β轉換酶-抑制蛋白（Caspase-8抑制劑）來增敏TRAIL對結腸癌細胞作用有關[62]。

石帆（軟柳珊瑚科動物網狀軟柳珊瑚Subergorgia reticulata Ellis et Solander群體的石灰質骨骼）乙醇提取物也具有一定的抑癌活性，能夠抑制C3H小鼠MCF-7細胞的生長[63]。

5 理氣類海洋中藥

氣機不暢易致脈絡瘀阻，蘊結久則成腫瘤積塊，腫瘤患者正氣不足，易致臟腑虧損，痰濕內生，而痰阻氣滯，氣暢則痰消。角叉菜為杉藻科植物角叉菜Chondrus ocellatus Holmes的藻體，具有理氣和胃、潤腸通便之功。角叉菜多糖抑瘤作用顯著，4-硒代硫酸酯角叉菜多糖具有抑制BEL-7402細胞生長、增強免疫功能的作用[64]。有研究通過考察角叉菜多糖對H22細胞的抑制效果，發(fā)現相對分子質量是影響角叉菜多糖抗腫瘤作用的重要因素，角叉菜多糖的相對分子質量適當減小可使抑瘤率升高，但相對分子質量太小又會使抑瘤率迅速降低，因此只有適中相對分子質量的角叉菜多糖抑瘤作用才較強[65]。λ-角叉菜卡拉膠能增強樹突狀細胞的腫瘤抑制作用，抑制腫瘤小鼠荷瘤B16-F10和4T1細胞生長[66-67]。

6 活血止血類海洋中藥

“瘀血不去則新血不生”，血瘀久則會化熱化燥，易致邪毒熾盛，腫瘤早期邪盛未衰，活血化瘀中藥可通過緩解腫瘤病程中的血瘀化熱化燥之勢有效施治?；钛寡惡Ｑ笾兴幒x果、烏賊墨、石花菜、黃瑾具有一定的抗腫瘤作用。

6.1 海杧果

海杧果為夾竹桃科植物海杧果Cerbera manghas Linnaeus的種子、樹液、樹皮及葉等，散瘀止痛能力較強，海杧果抗腫瘤藥效的發(fā)揮與其中豆蔻內酯苷成分密切相關。Chang等[68]從海杧果根中分離的2種強心苷成分(?)-14-羥基-3β-(3-O-甲基-6-脫氧-α-L-鼠李糖基)-11α,12α-環(huán)氧-(5β,14β,17βH)-card-20(22)-烯醇化物、(?)-14-羥基-3β-(3-O-甲基-6-脫氧-α-L-吡喃葡糖基)-11α,12α-環(huán)氧-(5β,14β,17βH)-card-20(22)-烯醇化物能顯著抑制人體結腸癌Co12細胞的增殖。

Laphookhieo等[69]從海杧果種子的二氯甲烷提取物中分離到的黃夾次苷乙、海果苷成分對口腔人類表皮樣癌KB細胞、人類乳腺癌BC細胞、人肺癌NCI-H187細胞具有顯著的抑癌活性。馮波[70]從海杧果種子中提取的強心苷成分2′-epi-2′-O-acetylthevetin B可選擇性控制人HepG2細胞增殖，這可能與其調控S和G2期阻滯、誘導Ca2 介導的線粒體通路和活性氧的產生，從而促進癌細胞凋亡有關。

多形性膠質母細胞瘤（gliobIastoma multifonne，GBM）是一種高度復發(fā)的惡性腫瘤，黃夾次苷乙可作為GBM細胞系及其腫瘤細胞生長和遷移的有效抑制劑，其可有效抑制GBM腫瘤細胞的生長和集落形成，導致細胞周期G1期阻滯，促進誘導GBM腫瘤細胞凋亡，可作為治療GBM的藥物先導化合物[71]。

6.2 烏賊墨

烏賊墨為烏賊科動物無針烏賊Sepiella maindroni de Rochebrune、金烏賊S. esculenta Hoyle、白斑烏賊S. latimanus Quoy et Gaimard等烏賊墨囊腫的墨汁，可用于溫經止血、活血化瘀。烏賊墨寡肽、烏賊墨多肽、烏賊墨胃蛋白酶水解物、烏賊墨多糖均有一定的抗癌活性。烏賊墨寡肽是從烏賊墨中提取的一種三肽，能夠顯著抑制A549細胞和肺癌H1299細胞的增殖，同時可刺激線粒體途徑、死亡受體途徑和內質網應激誘導的細胞凋亡，這可能與其阻滯細胞S期和G2/M期，上調促凋亡蛋白p53和Caspase-3的表達，下調抗凋亡蛋白Bcl-2、Bax的表達有關[72-74]。

烏賊墨多肽能夠通過上調p53、Caspase-3表達，下調Bcl-2/Bax值和血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）表達來促進人前列腺癌DU-145細胞凋亡[75]。烏賊墨多糖對MDA-MB-231細胞生長有抑制作用，其不僅抑制MDA-MB-231細胞的增殖和遷移以及MMP-2和MMP-9蛋白的表達，還促進順鉑對MDA-MB-231細胞增殖、遷移和MMPs表達的抑制，因此可考慮其作為輔助藥物與化療藥一起用于治療乳腺癌[76]。從烏賊墨胃蛋白酶水解物中分離出的多肽成分（氨基酸序列為Leu?Lys?Glu?Glu?Asn? Arg?Arg?Arg?Arg?Asp）能夠顯著抑制PC-3細胞的增殖，誘導細胞凋亡，這與其上調p53、Caspase-3、Bax水平，下調Bcl-2水平有關[77]。

6.3 其他

石花菜為石花菜科植物石花菜Gelidium amansii (Lamx.) Lamx.、細毛石花菜G. crinale (Turn.) Lamx、凝花菜G. acerosa (Forsskal) Feldmann et Hamel等的藻體，甲醇提取物對A549細胞、小鼠肝癌Hepa細胞、白血病HL-60細胞抑制作用顯著，石花菜二甲基亞砜提取物也能夠抑制Hepa細胞的生長，誘導細胞凋亡[78-79]。石花菜醋酸乙酯提取物也可通過上調Caspase-3表達來抑制HeLa細胞增殖[80]。黃瑾為錦葵科植物黃瑾Hibiscus tiliaceus L.的葉、樹皮或花，其水提物對大鼠結腸癌IEC-6細胞、MCF7細胞也具有一定的生長抑制活性[81]。

7 化痰止咳平喘類海洋中藥

痰凝濕聚可作為腫瘤的病理產物，其也是繼發(fā)性致病因素，化痰止咳平喘中藥可通過消痰軟堅以散痰積塊?；抵箍绕酱惡Ｑ笾兴幒Ｔ濉肴~馬尾藻、匍枝馬尾藻、龍須菜、麒麟菜、海漆具有一定的抗腫瘤作用。

7.1 海藻

海藻為馬尾藻科植物羊棲菜Hizikia fusiforme (Harv.) Okamur、海蒿菜Sargassum confusum Ag.的藻體，軟堅散結、利水通淋作用強，海藻衍生的海洋天然產物根據其來源分為褐藻、紅藻、藍藻、綠藻等[82]。

褐藻聚糖是一種從棕色海藻中提取的多糖，長期以來一直被用作某些膳食補充劑產品的成分，褐藻聚糖對A549細胞具有抗轉移作用，這可能與其下調細胞外調節(jié)蛋白激酶、Akt-哺乳動物雷帕霉素靶點（mammalian target of rapamycin，mTOR）以及NF-κB信號通路有關[83]。褐藻聚糖具有抗結直腸癌和乳腺癌活性的作用[84]，其能夠通過增加活性氧生成、切割線粒體膜和細胞核損傷、增加Caspase-3/9活性誘導MCF-7細胞和MDA-MB-231細胞凋亡，同時通過調節(jié)微小RNA（microRNA，miR）-29c/解整合素和MMP-12、miR-17-5p/磷酸酶和張力蛋白同源物、酸肌醇3-激酶/Akt通路抑制乳腺癌細胞上皮間質轉化，從而抑制乳腺癌的發(fā)展進程[85-86]。

紅藻中分離的水溶性硫酸多糖也能夠抑制MCF-7細胞的增殖，介導癌癥細胞凋亡[87]，紅藻糖衍生物也可顯著抑制人結腸癌細胞的增殖并誘導其凋亡[88]。褐藻中的硫酸多糖葡聚糖硫酸乙酰肝素和纖維素硫酸酯能夠阻斷人乳頭瘤病毒感染細胞的能力，褐藻中的萜類化合物也是很有前景的具有抗宮頸癌活性的藥物[89]。研究顯示，從褐藻和微藻中提取的巖藻黃素能夠誘導細胞生長阻滯、凋亡和自噬，抑制轉移相關的遷移、侵襲、上皮間質轉化和血管生成。巖藻黃素還可影響DNA修復途徑，參與腫瘤細胞的耐藥表型，從而降低藥物耐藥性[90]。調查發(fā)現膳食海藻的攝入能在一定程度上降低結直腸癌的發(fā)生，說明其具有一定的預防癌癥作用，值得推廣[91]。

7.2 昆布

昆布為海帶科植物海帶Laminaria japonica Aresch.或翅藻科植物昆布（鵝掌菜）Ecklonia kurome Okam.的干燥葉狀體，具有消痰軟堅、利水消腫之功，在臨床中昆布常與海藻配伍用于抗腫瘤治療。昆布中的巖藻黃質可有效抑制惡性腫瘤細胞，其抑制A549細胞的機制可能與調控p53、Caspase-3、Bcl-2相關凋亡通路有關[92]。昆布多糖的抗腫瘤作用也較強，現多對其進行硫酸酯化修飾形成具有更強生物活性的昆布多糖硫酸酯（laminarin sulfate，LAMS），LAMS能有效抑制PC-3細胞、人結腸癌LOVO細胞的生長，誘導其S/G2期阻滯，并誘導其凋亡，LAMS也可通過抑制腫瘤組織血管生成、增強機體免疫功能、增敏化療藥物等發(fā)揮抗腫瘤作用[93-94]。海藻昆布湯治療子宮肌瘤的有效率較高[95]，含昆布的湯劑（天葵子、地丁、昆布、海藻）治療直腸癌、宮頸癌、食管癌的臨床效果顯著[96]。

7.3 其他

瓦楞子、半葉馬尾藻、匍枝馬尾藻、龍須菜、麒麟菜、海漆的抗腫瘤作用也較顯著。

瓦楞子為蚶科動物毛蚶Arca subcrenata Lischke、泥蚶A. granosa Linnaeus或魁蚶A. inflata Reeve的貝殼，純化蛋白G-6和G-4-2能夠有效抑制人腫瘤細胞的增殖，其中G-4-2對HeLa細胞、HL-60細胞、KB細胞抑制作用顯著，G-6對HL-60細胞抑制作用顯著[97]。

半葉馬尾藻為馬尾藻科植物半葉馬尾藻Sargassum hemiphllum Turn的全草，其丙酮、二氯甲烷、甲醇提取物對HT-29細胞和人胃腺癌AGS細胞生長具有一定的抑制作用[98]。

匍枝馬尾藻為馬尾藻科植物匐枝馬尾藻Sargassum polycystum C. Ag.的全藻，正己烷提取物能夠通過降低凝血酶濃度來降低HeLa細胞的存活率，其作用的發(fā)揮與其中苯丙酸類化合物有關[99]。從馬尾藻中分離的巖藻糖膠也具有一定的抗癌活性，能夠通過線粒體介導的凋亡途徑對HL-60細胞和MCF-7細胞發(fā)揮抗增殖作用[100-101]。

龍須菜為江蘺科植物真江蘺Gracilaria asiatica Zhang et Xia、脆江蘺G. bursapastoris (Gmel.) Silva、芋根江蘺G. blodgettii Harv等的藻體，其多糖與膠質瘤細胞中過度表達的αvβ3整合素具有很高的結合親和力，龍須菜多糖納米?？赏ㄟ^誘導癌細胞p53、絲裂素活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPKs）和Akt信號通路促進細胞凋亡。龍須菜多糖也可抑制A549細胞的增殖能力，降低細胞活力、改變細胞形態(tài)、誘導細胞凋亡[102-103]。龍須菜藻紅蛋白能夠誘導人卵巢癌SKOV-3細胞凋亡，這可能與其上調c-Jun氨基末端激酶、生長停滯和DNA損傷、芽殖酵母同源物表達水平和下調X框結合蛋白1、骨肉瘤擴增表達水平有關[104]。

麒麟菜為紅翎菜科植物麒麟菜Eucheuma denticulatum (N. L. Burman) Collins et Hervey、耳突卡帕藻Kappaphycus cottonii (Weber-van Bosse) Doty、異枝卡帕藻K. striatum (Schmitz) Doty的藻體，其正己烷、醋酸乙酯、乙醇和氯仿提取物對MCF-7和HCT-116細胞的生長具有一定的抑制活性[105]。麒麟菜凝集素可誘導HeLa細胞和結腸癌Colo201細胞死亡[106-107]。硒化麒麟菜多糖可通過阻滯HeLa細胞S和G2/M期抑制腫瘤細胞增殖，通過上調Fas表達來促進腫瘤細胞凋亡[108]。麒麟菜多糖對H22荷瘤小鼠也有一定的抗腫瘤和增強免疫的作用[109]。

海漆為大戟科植物海漆Excoecaria agallocha L.的樹皮、枝葉、木材或乳汁，是分布廣泛的藥用紅樹林植物，海漆葉醇提物能夠抑制MCF-7細胞增殖，這可能與其阻滯細胞G1/G2周期有關[110-111]。海漆合成納米顆粒對MCF-7細胞也表現出良好的細胞毒性作用[112]。

8 平肝熄風類海洋中藥

毒邪入侵過極而化火，火毒熱極則生風，引起肝風內動，而邪熱火毒蘊結于臟腑經絡易致腫瘤的產生，如中醫(yī)把腦瘤歸為“頭風”的范疇，其產生原因則為腦絡痹阻較久，化熱為風，從而導致毒邪凝結。平肝熄風藥可平抑肝陽、熄風止痙，在一定程度上抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展。平肝熄風類海海洋中藥牡蠣和玳瑁均可用于甘陽上亢引起的頭暈發(fā)熱諸癥，也具有一定的抗腫瘤作用。

牡蠣為牡蠣科動物近巨牡蠣（近江牡蠣）Crassostrea ariakensis Wakiga、長巨牡蠣（長牡蠣、大連灣牡蠣）C. gigas Thumberg的貝殼，其酶解物能夠促進Lewis細胞凋亡，這可能與其增加T淋巴細胞和NK細胞功能有關[113]。臨床中牡蠣配伍應用較廣泛，如牡蠣莪術湯治療子宮肌瘤療效較好[114-115]。

此外，Warburg效應是癌細胞的特征性代謝重編程過程，能夠允許癌細胞根據其在腫瘤內遇到的微環(huán)境來滿足其生長、增殖和抵抗凋亡的特殊能量需求。研究顯示牡蠣能夠自然地將其新陳代謝重編程為Warburg效應，所以基于其適應微環(huán)境極端變化的特殊能力，牡蠣有潛力成為一種新的無脊椎動物癌癥研究和控制Warburg效應模型[116]。

玳瑁為海龜科動物玳瑁Eretmochelys imbricata Linnaeus的背甲，抗癌研究多集中于其配伍應用中，玳瑁、白花蛇、三七配伍能夠有抑制肝癌[117]，玳瑁、白花蛇、舌草、丹參配伍能夠有效緩解原發(fā)性肝癌的發(fā)展進程[118]，癌性發(fā)熱是癌癥晚期的一種常見癥狀，玳瑁結合甘寒質潤益氣養(yǎng)陰之品治療癌性發(fā)熱效果也較顯著[119]。

9 補虛類海洋中藥

正氣虧虛、陰陽失衡是腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要誘因，且腫瘤作為消耗性疾病，易致正氣大傷，因此當以補為主，通過扶正培本協(xié)調陰陽偏盛偏衰，從而改善和調整機體體質，糾正人體內環(huán)境紊亂，抑制腫瘤的發(fā)展。補陽類海洋中藥海馬、海龍、海參、七鰓鰻，補陰類海洋中藥文蛤肉、海鷂魚、淡菜、干貝、吐鐵具有一定的抗腫瘤作用。

9.1 補陽類海洋中藥

9.1.1 海馬

海馬為海龍科動物線紋海馬Hippocampus kelloggi Jordan et Snuder、刺海馬H. histrix Kaup、大海馬H. kuda Bleeker、三斑海馬H. trimaculatus Leach或小海馬（海蛆）H. japonicus Kaup等除去內臟的干燥體，具有補腎助陽、益精血之功，早在《本草綱目》中就記載海馬能夠增強腎臟功能，對男性健康有益。最新有團隊考證了其說法，發(fā)現海馬脂提取物能夠降低二氫睪酮誘導的前列腺癌LNCaP細胞雄激素受體和前列腺特異性抗原表達。進一步研究發(fā)現海馬的活性成分菜籽甾醇能夠通過Akt在雄激素受體非依賴性腫瘤和依賴性細胞中發(fā)揮抗癌作用[120]。

9.1.2 海龍

海龍為海龍科動物刁海龍Solenognathus hardwickii Gray、擬海龍Synghathoides biafuleatus Bloch或尖海龍Syngnathus acus Linnaeus的干燥體，擅于溫腎助陽，其抗腫瘤活性物質可能來源于其中的大分子水溶性物質[121]。粗吻海龍對肝癌BEL-7402細胞、A549細胞、HL-60細胞、白血病P388細胞具有一定的殺傷作用[122]。粗吻海龍蛋白質對人A549細胞、白血病CCRF-CEM細胞、白血病L1210細胞、LOVO細胞的生長具有顯著的抑制作用[123]。尖海龍對宮頸癌HeLa細胞、乳腺癌SK-RB-3細胞也具有一定的抑制作用[124]。海龍抗腫瘤作用的發(fā)揮與其促凋亡蛋白Bax、p53含量升高、抑凋亡蛋白Bcl-2含量降低、提高免疫功能有關[125]。

9.1.3 海參

海參為刺參科動物仿刺參Apostichopus japonicus Selenka、花刺參Stichopus variegatus Semper、糙刺參S. chloronotus Brandt、梅花參Thelenota ananas Jaeger的干燥全體，補腎益精、壯陽療痿作用較強。海參糖胺聚糖（holothurian glycosaminoglycan，HGAG）是一種從海參中提取的具有強大抗凝活性的硫酸化多糖，對腫瘤轉移非常有效，hGAG能夠有效地抑制B16F10細胞轉移，這可能與其減弱活化因子Xa的生成、減少纖維蛋白的形成、下調組織因子的轉錄和蛋白表達、阻止NF-κB胞漿中的核轉位、抑制轉移相關基質金屬蛋白酶表達、激活中樞調節(jié)因子p38 MAPK和細胞外調節(jié)蛋白激酶1/2信號通路有關[126]。

研究表明hGAG能夠減少血小板和乳腺癌細胞之間的黏附，去除黏附纖維蛋白原的血小板和癌細胞，減弱血小板-癌細胞復合體的形成[127]。P-選擇素介導的腫瘤細胞與血小板黏附是腫瘤轉移過程中一個重要階段，hGAG也可通過破壞P-選擇素與細胞表面受體的結合和激活腫瘤細胞遷移的下游調節(jié)器的方式阻斷P-選擇素介導的腫瘤轉移[128]。

綜上，hGAG的抗血小板特性和細胞黏附分子水平的減輕都有助于其抗癌作用，是一種很有前途的轉移癌治療劑，可用于臨床輔助治療以減輕腫瘤血行轉移。Mou等[129]設計了一個新的納米給藥系統(tǒng)，發(fā)現負載阿霉素與解聚多陰離子海參糖胺聚糖的納米復合物可以提高阿霉素對HepG2細胞、MCF-7細胞和A549細胞的殺傷能力，并在細胞內發(fā)揮緩釋作用。

9.1.4 其他

七鰓鰻為七鰓鰻科動物日本七鰓鰻Lampetra japonica Martens的全體，其中分離的十肽促性腺激素釋放激素III對人MDA-MB-231細胞、MCF-7細胞、HT-29細胞和胰腺癌PANC-1細胞有直接的抗增殖作用[130]。且在不同的癌細胞中表現出不同的信號轉導途徑[131]。重組七鰓鰻免疫蛋白LIP可通過識別細胞上的GPI-APs靶點來殺傷MCF-7細胞，這是造成癌細胞死亡的一種新途徑[132]。此外，LIP能在不伴隨健康細胞損傷的情況下發(fā)揮高效的殺瘤作用，LIP也能夠破壞微管、線粒體、內質網等細胞器，誘導某些肺癌細胞膜的分解，從而打破穩(wěn)態(tài)維持作用，其還能夠通過控制內質網應激信號通路調控肺癌細胞凋亡[133]。

9.2 補陰類海洋中藥

9.2.1 文蛤肉

文蛤肉為簾蛤科動物文蛤Meretrix meretrix Linnaeus的肉，具有潤燥止渴、軟堅消腫之功。文蛤肉中的文蛤多肽對SMMC-7721細胞、HeLa細胞抑制作用顯著[134-135]。從文蛤體腔液中提取純化的蛋白MML能夠通過改變細胞膜通透性和抑制微管蛋白聚合來抑制BEL-7402細胞、MCF-7細胞和HCT116細胞[136]。

從文蛤中提取的多肽Mere15是一種廣譜抗癌多肽，能夠抑制人K562細胞，這可能與其誘導癌細胞凋亡、阻滯細胞周期和微管解體有關[137]。Mere15也能夠下調MMP-2和MMP-9的表達，通過促凋亡和抗轉移途徑抑制A549細胞腫瘤生長[138]。研究顯示，Mere15能夠抑制非小細胞肺癌細胞的侵襲和遷移，顯著抑制PI3K、Akt和mTOR的磷酸化，使Snail表達下調，鈣黏附蛋白E表達增加。Mere15也能夠在體內明顯抑制裸鼠肺癌NCI-H460細胞的生長。Mere15有潛力作為一種新型的抗轉移劑用于非小細胞肺癌患者的治療[139]。

9.2.2 其他

海鷂魚、淡菜、干貝、吐鐵具有抗腫瘤作用。

海鷂魚來源于魟科動物赤魟Dasyatis akajei Muller et Henle、花點魟D. uarnak Forskal的肉，研究表明赤魟皮膚、軟組織和軟骨粗提物能夠抑制S180細胞和H22細胞的生長[140]。

淡菜為貽貝科動物紫貽貝Mytilus galloprovincialis Lamarke、厚殼貽貝M. coruscus Gould、翡翠股貽貝Perna viridis Linnaeus及各種貽貝，肌貝，石蟶等的肉，其甲醇、氯仿、正己烷提取物能夠抑制PC3細胞、HepG2細胞、MDA-MB-231細胞、A549細胞的生長，誘導癌細胞凋亡[141]。淡菜對AGS細胞、DLD-1細胞、HeLa細胞也表現出較強的細胞毒性[142]。淡菜中分離的凝集素MytiLec對淋巴瘤Raji細胞存在一定的細胞毒性[143]。

干貝為扇貝科動物櫛孔扇貝Chlamys farreri Jones et Preston、華貴類櫛孔扇貝C. nobilis Reeve、海灣扇貝Argopecten irradisus Lamarck、雀櫛孔扇貝Volachlamys singaporinus Sowerby的閉殼肌，能夠抑制MCF-7細胞增殖，促進癌細胞凋亡，通過上調p53和p21，下調細胞周期蛋白D1/CDK4和細胞周期蛋白E1/CDK2，從而誘導G0/G1期阻滯；干貝也能夠通過下調Bcl-2表達、釋放細胞色素C、減少蛋白酶原-3和增加ADP-核糖誘導線粒體凋亡[144]。吐鐵為地螺科動物吐鐵（泥鰍）Bullacta exarata Philippi的肉，其中分離純化的多肽能抑制PC-3細胞的增殖，促進癌細胞凋亡[145-146]。從吐鐵中分離的硫酸多糖BEP3對HeLa細胞、乳腺癌Bcap37細胞和胰腺癌SW1990細胞的生長有明顯的抑制作用[147]。

10 驅蟲類海洋中藥

驅蟲類海洋中藥多兼有解毒之功，而腫瘤成因多歸結為邪熱瘀毒、陰虛熱毒蘊結于體內。驅蟲類海洋中藥驅蟲苔為松節(jié)藻科植物多管藻Polysiphoniasenticnlosa Howe、松節(jié)藻Rhodomela senticnlosa (Woodward) C. agardh的藻體，現代研究表明松節(jié)藻乙醇提取物抑癌作用顯著，且具有增強機體免疫功能的作用。

從松節(jié)藻中分離的4,4′-亞甲基-二(5,6-二溴-1,2-二苯酚)、3-溴-4-[2,3-二溴-4,5-二羥基苯基]甲基-5-(甲氧基甲基)-1,2-二苯酚、3-溴-4,5-二(2,3-二溴-4,5-二羥基苯甲基)-1,2-二苯酚、二(2,3-二溴-4,5-二羥基苯甲基)醚和3-溴-4-[2,3-二溴-4,5-二羥基苯基]甲基-5-(乙氧基)-1,2-二苯酚5種單體化合物對人A549細胞具有一定的細胞毒性作用[148]。從松節(jié)藻乙醇提取物的極性組分中分離的苯乙醇硫酸鹽溴酚對A549細胞、BEL-7402細胞、人結腸癌HCT-8細胞、胃癌BGC-823細胞和人卵巢癌A2780細胞也具有一定的細胞毒性[149]。松節(jié)藻中分離的雙-(2,3-二溴-4,5-二羥基苯基)-甲烷成分抗腫瘤作用顯著，且對正常細胞毒性較低，有較大的開發(fā)潛力[150]。

抗腫瘤海洋中藥具體作用類型及活性物質見表1。

11 結語與展望

海洋中藥和現代海洋藥物的藥源均是海洋天然藥物，而現代海洋藥物偏于運用現代科學和技術研制而成的藥，海洋中藥偏于傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論下用于防治疾病和養(yǎng)生保健的藥，兩者的研究對象雖一致，但研究思維、研究方法和研究范圍卻截然不同，海洋中藥研究屬于傳統(tǒng)醫(yī)藥學的范疇，海洋藥物研究屬于現代藥物學的范疇，當然兩者也可進行有機結合，海洋中藥研究可以歸屬為一個具有傳統(tǒng)醫(yī)藥學專屬特性的海洋藥物研究分支。從海洋生物中尋找海洋抗腫瘤活性化合物一直是海洋天然產物研究的重點，而海洋中藥作為海洋生物資源這一“藍色藥庫”的核心組成部分，存在巨大的開發(fā)潛力。

目前我國海洋中藥資源基礎研究亟待加強，如在質量標準的建立等方面還較薄弱，這嚴重限制了其發(fā)展和應用。中藥因其多成分、多靶點、安全性高、不良反應低、不易耐藥等特性在腫瘤方面極具開發(fā)價值，在傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論中，腫瘤多歸于“癥瘕”“積聚”，而現代研究下具有抗腫瘤作用的海洋中藥如厚藤、海蘿、海藻等兼有“消積散結”之功，這也與中醫(yī)藥傳統(tǒng)理論相印證。本文通過綜述具有抗腫瘤作用的海洋中藥，發(fā)現清熱解毒類、補虛類、化痰止咳平喘類、祛風濕類海洋中藥占比較大，且其抗腫瘤藥效物質以多肽、多糖類為主。

海洋中藥與傳統(tǒng)陸地中藥相比，其抗腫瘤化學物質差異較大，這可能是由于其長期處在一個高壓、高鹽、低溫、低氧、低光照、低營養(yǎng)的特殊環(huán)境中，在生長繁殖、新陳代謝等方面具有顯著的特異性。目前抗腫瘤海洋中藥藥效研究多局限于體外實驗，在體內驗證方面研究還較少，隨著抗腫瘤海洋中藥研究的深入，海洋中藥成方制劑、保健食品、藥膳食品、創(chuàng)新藥物的開發(fā)價值和意義愈發(fā)重大。

目前，其在以下幾個方面還有較大的開發(fā)潛力：通過古籍記載及相關藥效和成分驗證等方式來挖掘更多具有抗腫瘤潛力的海洋中藥；通過“溯源-工藝-成分”一體化流程構建科學合理抗腫瘤中藥的質量標準，為進一步提升藥效奠定基礎；通過更深層次的藥理研究確定抗腫瘤海洋中藥的具體藥效物質及相關作用機制；通過嚴格的實驗驗證和安全性評價后，應用方劑配伍等方式發(fā)揮其臨床價值?；谝陨戏治?，擬構建抗腫瘤海洋中藥具體研究思路見圖1。海洋中藥在抗腫瘤方面具有一定的研究潛力，因此在保護好這一“藍色藥庫”的前提下，對其進行深層次的開發(fā)研究有著較大的現實意義。