本文是《知識(shí)分子》“中國(guó)核心技術(shù)缺乏及其解決辦法”系列文章之一。

有錢、有儀器、有人，就可以解決中國(guó)核心技術(shù)缺乏的問題嗎？甲午海戰(zhàn)前，中國(guó)投入購買海軍軍艦的錢多于日本、購買的軍艦噸位高于日本、訓(xùn)練的人數(shù)多于日本，一交手，卻一敗涂地。今天，我國(guó)在很多領(lǐng)域投入經(jīng)費(fèi)、購買儀器、參與的人數(shù)都不少，如果真的出現(xiàn)（各類）交鋒，如何避免甲午海戰(zhàn)式的慘敗，是值得討論的重要問題之一。

涉及基因，很多中國(guó)人和讀中文的華人可能覺得：中國(guó)在基因方面領(lǐng)先世界——即便不是技術(shù)全面領(lǐng)先，至少在基因測(cè)序方面，應(yīng)該可以說中國(guó)領(lǐng)先世界。

這是很大的誤解。首先，與基因相關(guān)的科學(xué)、技術(shù)和產(chǎn)業(yè)，在基因測(cè)序之外有諸多的重要方面。過去很長(zhǎng)時(shí)間重要性體現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)新基因（特別是人類的基因）、闡明基因的功能（特別是人類基因的功能），而最近有所突破的是基因治療等核心技術(shù)。其次，基因測(cè)序固然是核心技術(shù)之一，但其關(guān)鍵技術(shù)仍在國(guó)外。明星企業(yè)“華大基因”長(zhǎng)于購買國(guó)外儀器、用國(guó)外方法，為市場(chǎng)提供民工式的科技服務(wù)；它本身的技術(shù)能力含量低于能夠制造精密儀器的富士康的能力。在諸多方面，如發(fā)現(xiàn)新基因、找基因的新功能、闡明基因與疾病或健康的關(guān)系，或發(fā)明有效預(yù)防、診斷或治療疾病的方法，等等，華大基因也許遠(yuǎn)低于其宣傳所造成的印象。

無論是地方政府、還是股民，都有支持低技術(shù)企業(yè)的自由；一個(gè)企業(yè)做什么可以只對(duì)它自己重要，但，如果它成功地忽悠社會(huì)、忽悠民眾，就可能是社會(huì)問題。股民、政府都可以有短視行為，但是，如果絕大多數(shù)中國(guó)人把羨慕投給淺薄，股民基金把經(jīng)費(fèi)投給有問題的企業(yè)，地方政府的支持有方向性和根本性的錯(cuò)誤，那么，長(zhǎng)此以往，問題沒有受到批評(píng)、方向得不到糾正，就有可能成為很大的問題。

人類基因相關(guān)的科學(xué)和技術(shù)是中國(guó)的弱項(xiàng)

發(fā)現(xiàn)人類基因，分析人類基因的功能，確定人類基因突變與人類疾病的關(guān)系（發(fā)現(xiàn)人類疾病罹患基因），確定人類基因序列與人類非疾病類形狀（如身高、智商、壽命）的關(guān)系，通過基因診斷疾病，通過基因監(jiān)測(cè)健康，通過基因輔助研發(fā)人類需要的藥物，通過工程制造人類需要的藥物，通過基因治療來改善人類健康……這些都是人類基因相關(guān)的重要科學(xué)和技術(shù)。

1866年孟德爾提出遺傳規(guī)律，1944年艾弗里等提出DNA是遺傳的物質(zhì)基礎(chǔ)，1953年沃森和克里克提出DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)和堿基配對(duì)使遺傳與生物化學(xué)相結(jié)合，誕生了分子生物學(xué)。1973年柏耶和科歐恩（Herbert Boyer and Stanley Cohen）發(fā)明重組DNA技術(shù)，1977年桑格和吉爾伯特（Fred Sanger and Walter Gilbert）發(fā)明DNA序列分析方法以來，不僅分子生物學(xué)的基礎(chǔ)研究突飛猛進(jìn)，滲透生命科學(xué)多個(gè)學(xué)科，而且柏耶與投資人在1976年創(chuàng)立第一個(gè)基因技術(shù)公司（基因泰克，Genentech）標(biāo)志著現(xiàn)代生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)的誕生?；虺蔀楝F(xiàn)代產(chǎn)業(yè)的支柱，并在過去40年得到飛速發(fā)展。

與基因相關(guān)的技術(shù)，對(duì)人類有很大影響，不僅醫(yī)療，甚至健康之外。不難預(yù)計(jì)，基因相關(guān)的科學(xué)、技術(shù)和產(chǎn)業(yè)，將繼續(xù)擴(kuò)大，對(duì)人類影響也繼續(xù)擴(kuò)大。

可惜的是，科學(xué)界研究動(dòng)/植物基因的海內(nèi)外華人很多，但普遍缺乏人類遺傳學(xué)家，鮮見華人在發(fā)現(xiàn)人類基因、揭示人類基因功能方面有杰出的新發(fā)現(xiàn)。

中國(guó)大部分有生物醫(yī)學(xué)的大學(xué)和研究所，都對(duì)人類遺傳學(xué)的人才求之不得，中國(guó)基因相關(guān)的企業(yè)也同樣有大量需求，中國(guó)教育部的留學(xué)基金會(huì)專門支持資助人類遺傳學(xué)的留學(xué)項(xiàng)目，但申請(qǐng)的人數(shù)少于可以支持的人數(shù)。

這是一個(gè)明顯的需求遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于供給的領(lǐng)域。

為什么人類基因相關(guān)學(xué)科是中國(guó)的弱項(xiàng)？

原因有三：其一，中國(guó)缺席分子生物學(xué)二十年；其二，中國(guó)人不容易得到人類遺傳學(xué)訓(xùn)練；其三，中國(guó)不重視補(bǔ)缺，我國(guó)文化既因循守舊又急功近利。

分子生物學(xué)形成的年代，是1953至1973，不幸正好全部落在中國(guó)閉關(guān)鎖國(guó)的年代。1950年代初，中國(guó)跟著蘇聯(lián)，而蘇聯(lián)曾經(jīng)流行偽科學(xué)“李森科主義”，后者將科學(xué)政治化，批判孟德爾為唯心主義，中國(guó)曾取消孟德爾-摩爾根遺傳學(xué)教學(xué)--中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)不允許北京大學(xué)轉(zhuǎn)任農(nóng)大教授的李景鈞進(jìn)行遺傳學(xué)教學(xué)，使后者被迫出逃美國(guó)。李景鈞在北大任教期間出版過英文《群體遺傳學(xué)》，后來在美國(guó)再度出版，成為全世界通用的群體遺傳學(xué)教科書，而這本書本來可以很好地奠定中國(guó)的人類遺傳學(xué)基礎(chǔ)。誕生基因工程的1973年，中國(guó)還在文革期間，當(dāng)時(shí)國(guó)內(nèi)知道分子生物學(xué)和基因工程的人雖然大于0、但少而又少。改革開放后，第一批國(guó)家派到美國(guó)學(xué)習(xí)自然科學(xué)的兩位生物學(xué)者，一位來自教學(xué)最優(yōu)單位北京大學(xué)、一位來自研究最優(yōu)單位中國(guó)科學(xué)院上海生物化學(xué)研究所，對(duì)分子生物學(xué)和基因工程的基本詞匯都不理解，在1979年還在琢磨“限制性內(nèi)切酶”是什么意思，而于1970年和1971年發(fā)現(xiàn)這些酶的美國(guó)和瑞士科學(xué)家已獲1978年的諾貝爾獎(jiǎng)。此后，中國(guó)一大批學(xué)生和學(xué)者發(fā)奮努力，學(xué)習(xí)分子生物學(xué)和基因工程技術(shù)，明顯顯示中國(guó)人科學(xué)發(fā)明為弱項(xiàng)，技術(shù)學(xué)習(xí)是強(qiáng)項(xiàng)。中國(guó)人熟練地學(xué)習(xí)了植物和一般動(dòng)物的分子生物學(xué)和基因技術(shù)，中國(guó)的生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)也在抄襲、引進(jìn)、改造中逐步建立和推進(jìn)。

但是，中國(guó)人，包括海外華人，學(xué)習(xí)人類遺傳學(xué)的特別少。在生命科學(xué)很多領(lǐng)域，都有中國(guó)留學(xué)生和教授，但在人類遺傳學(xué)方面，大陸出身的教授就非常少。中國(guó)國(guó)內(nèi)去國(guó)外的留學(xué)人員大都缺乏人類遺傳學(xué)訓(xùn)練，原因是這不僅需要學(xué)習(xí)分子生物學(xué)，還需要比較好的統(tǒng)計(jì)學(xué)背景，不是只靠動(dòng)手就能獲得提高，中國(guó)原有訓(xùn)練有欠缺。另外，更重要的可能是，人類遺傳學(xué)研究需要能夠接觸臨床、接觸病人，而國(guó)外醫(yī)院常常限制中國(guó)人接觸臨床。能夠得到臨床機(jī)會(huì)的中國(guó)人一般是醫(yī)生，一旦得到在國(guó)外接觸臨床的機(jī)會(huì)，常常會(huì)盡快加強(qiáng)自己的醫(yī)療專業(yè)方面，極少去加強(qiáng)自己的人類遺傳學(xué)訓(xùn)練和研究。而國(guó)外的華人，恐怕也有這方面的問題。國(guó)外華人醫(yī)生可能比較追求職業(yè)和收入，在臨床醫(yī)生有突出研究記錄的美國(guó)，其中華人醫(yī)生雖然不是絕無僅有，也是比例非常低。例如當(dāng)年從香港到加拿大的徐立之曾發(fā)現(xiàn)白人最常見的遺傳病的基因；從臺(tái)灣到美國(guó)留學(xué)和工作的Yinghui Fu（舊金山加州大學(xué)），發(fā)現(xiàn)過多個(gè)人類疾病的罹患基因，在生物鐘方面尤其突出。

第三個(gè)原因是惰性。因?yàn)橹袊?guó)一般大學(xué)校本部的生物系或生命科學(xué)學(xué)院研究人類疾病的極少（口頭說的不算），而醫(yī)學(xué)院的遺傳分析較弱。

這樣下來，中國(guó)迄今缺乏很強(qiáng)的人類遺傳學(xué)研究，并且人類遺傳學(xué)教學(xué)也很弱。

說得再直白一些，中國(guó)科學(xué)院與人類遺傳有關(guān)的頭面人物，大部分是半路出家，背景有限；小部分有很好基礎(chǔ)，卻沒有投入足夠時(shí)間和精力進(jìn)行現(xiàn)代人類遺傳學(xué)的教學(xué)，導(dǎo)致全中國(guó)大多數(shù)學(xué)校少見很好的人類遺傳學(xué)教學(xué)。學(xué)生普遍不知道人類遺傳學(xué)的意義，包括不知道學(xué)人類遺傳學(xué)對(duì)自己就業(yè)前景的意義。當(dāng)然，還有很多學(xué)生是因循守舊：老師不教，我就不學(xué)。而不是積極主動(dòng)尋找對(duì)自己前途很好的學(xué)科。

凡是外國(guó)人發(fā)現(xiàn)和發(fā)明的，中國(guó)人可以很快學(xué)會(huì)、學(xué)好，明顯顯示中國(guó)人學(xué)習(xí)技術(shù)是強(qiáng)項(xiàng)。中國(guó)文化同時(shí)急功近利。DNA序列分析是機(jī)器就能做的事情，加一些工具手冊(cè)性質(zhì)的培訓(xùn)，就能較快出結(jié)果，甚至“成果”。很多中國(guó)學(xué)者和學(xué)生在基因組的大旗下，學(xué)淺的內(nèi)容、做輕便的工作，科學(xué)發(fā)現(xiàn)和技術(shù)發(fā)明因此為弱項(xiàng)。

中國(guó)并非一項(xiàng)重要工作都沒有

總體來說，海內(nèi)外華人在人類遺傳學(xué)方面相對(duì)欠缺。而中國(guó)國(guó)內(nèi)更是特別突出地落后。

但這不是說，中國(guó)在人類遺傳學(xué)方面的重要工作等于0。

實(shí)事求是地說，是大于0。

判斷疾病的基因研究是否重要，有三個(gè)因素：疾病是否重要，發(fā)現(xiàn)其基因是否有助于理解自然，是否有助于治療?；蜃兓c疾病的關(guān)系，從1970年代開始，特別是1980到1990年代，西方（尤其美國(guó)）有很多發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)引起疾病的基因變化（疾病罹患基因突變，或俗稱疾病基因）都是美國(guó)發(fā)現(xiàn)的。中國(guó)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)的幾十種疾病的基因，多以罕見病為主，原因是罕見病研究的競(jìng)爭(zhēng)較少，而且研究與病人分布有關(guān)。

中國(guó)的一些頭面人物，一般是發(fā)現(xiàn)了一個(gè)與疾病相關(guān)的基因。這些工作是值得做的，也基本（不是完全）反映了中國(guó)的人類遺傳學(xué)水平。但這些工作大多屬于：世界上已經(jīng)發(fā)現(xiàn)同類疾病、同類基因，中國(guó)科學(xué)家在中國(guó)病人里面再延伸、擴(kuò)大了例子（病人的例子，或基因的例子）；或，國(guó)際上先找參與重要疾病的基因，或者重要基因參與的疾病，中國(guó)后找參與不重要疾病的基因，或不重要基因參與的疾病。當(dāng)然，田忌賽馬也不失為發(fā)展中國(guó)家的一步，但不能說是國(guó)際領(lǐng)先。

北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部所屬臨床醫(yī)院有兩個(gè)值得稱道的發(fā)現(xiàn)。2004年，北京大學(xué)第一醫(yī)院皮膚科的楊勇，發(fā)現(xiàn)一家三代有“紅斑肢痛癥””。1966年，美國(guó)Mayo醫(yī)院的醫(yī)生發(fā)現(xiàn)阿拉巴馬州有一個(gè)較大的家系，5代51人中19位有自發(fā)疼痛。1992年，阿拉巴馬大學(xué)醫(yī)學(xué)院的教授發(fā)現(xiàn)同一家系更多病人，29人患病。荷蘭遺傳學(xué)家聯(lián)系美國(guó)阿拉巴馬州的醫(yī)生，獲得這一家系多個(gè)病人和正常人的DNA樣本，進(jìn)行分子遺傳分析，發(fā)現(xiàn)病人是因?yàn)?/span>2號(hào)染色體特定段落出現(xiàn)突變，這段含約50個(gè)基因，但他們不知道是哪個(gè)基因?qū)е伦园l(fā)疼痛。而楊勇對(duì)自己收集的病人家系，則進(jìn)一步分析了這50個(gè)基因，發(fā)現(xiàn)包含有一組鈉通道基因，而其中SCN9A比較特異的表達(dá)在外周神經(jīng)，與傷害感受有關(guān)，從而提出SCN9A最可能是致病基因。十幾年來，楊勇的提議多次得到了廣泛的驗(yàn)證。楊勇之后，國(guó)外科學(xué)家發(fā)現(xiàn)如果人出現(xiàn)功能缺失的SCN9A基因突變，這樣的人會(huì)完全缺乏痛覺，而保留其他感覺。楊勇發(fā)現(xiàn)的病人是SCN9A基因出現(xiàn)功能提高的突變，導(dǎo)致痛覺增加。一個(gè)基因與痛覺有如此特異的關(guān)系，不僅推進(jìn)人類對(duì)于痛覺的理解，而且在整個(gè)感覺系統(tǒng)也很罕見。SCN9A編碼的蛋白質(zhì)（鈉離子通道）現(xiàn)在是全世界藥廠夢(mèng)寐以求的治療疼痛的靶點(diǎn)。但是，可能是因?yàn)闂钣碌恼撐陌l(fā)表于《醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志》（該刊物在重視雜志名稱的中國(guó)不突出），也可能楊勇當(dāng)時(shí)很年輕，他的突出成就在中國(guó)一直被低估至今。

自閉癥是很重要的疾病，患病率從1‰到1.5%，困擾很多家庭。2005年，北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部第六醫(yī)院、精神衛(wèi)生研究所張岱醫(yī)生帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，自閉癥與OXTR（催產(chǎn)素受體）基因有關(guān)。自閉癥有多個(gè)基因參與，迄今為止，OXTR是最有趣的基因，也為很多國(guó)家的科學(xué)家所驗(yàn)證。動(dòng)物研究中發(fā)現(xiàn)催產(chǎn)素及其受體與社會(huì)行為和認(rèn)知關(guān)系很大，但人類的證據(jù)首先來自張岱實(shí)驗(yàn)室。

楊勇從罕見病發(fā)現(xiàn)至關(guān)重要的基因，揭示一個(gè)基因與痛覺的普遍關(guān)系，是我國(guó)人類遺傳學(xué)對(duì)機(jī)理最重要的貢獻(xiàn)，潛在也是對(duì)原創(chuàng)技術(shù)支撐產(chǎn)業(yè)發(fā)展的重要貢獻(xiàn)。張岱在重要的遺傳病找到一個(gè)迄今最有趣的基因，對(duì)重要遺傳病有貢獻(xiàn)，甚至提示可能的治療方法之一。

這兩項(xiàng)恐怕是中國(guó)迄今在人類遺傳學(xué)最重要的兩項(xiàng)發(fā)現(xiàn)，或最前列的幾項(xiàng)之二。但因?yàn)槎喾N原因，這兩項(xiàng)成果都是墻內(nèi)開花墻外香，主要是得到國(guó)際科學(xué)家認(rèn)可，而不是中國(guó)科學(xué)界的認(rèn)可。

中國(guó)在基因相關(guān)技術(shù)和產(chǎn)業(yè)方面大有前途

有前景，并不等于容易。需要慎重選擇，特別是需要挑真的、有意義的，而避免先是忽悠其他人、后是忽悠自己的做法。

具體方面，我們有很多事情要做。

但我們的大學(xué)和研究機(jī)構(gòu)需要改變根本的缺陷：我國(guó)的人類基因方面（特別是基礎(chǔ)的人類遺傳學(xué)）缺乏普遍、有質(zhì)量的教學(xué)，缺乏人才培養(yǎng)。這里不僅是“質(zhì)”的問題，“量”就很差。這是國(guó)家和大學(xué)應(yīng)該大力改進(jìn)、而且完全可以推動(dòng)改進(jìn)的地方。加強(qiáng)教育，改變?nèi)瞬沤Y(jié)構(gòu)，才能在長(zhǎng)期立于不敗之地。

其次，我國(guó)在人類基因方面的研究質(zhì)量應(yīng)該大大提高。與其他學(xué)科近十年經(jīng)費(fèi)趕上甚至超過美國(guó)有所不同的是，在生物醫(yī)學(xué)方面，因?yàn)橛忻绹?guó)NIH（國(guó)立健康研究院）的存在，也因?yàn)橛忻绹?guó)產(chǎn)業(yè)界的投入，美國(guó)的生物醫(yī)學(xué)研究經(jīng)費(fèi)總量繼續(xù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過中國(guó)，美國(guó)與基因相關(guān)的研究經(jīng)費(fèi)總量也繼續(xù)遠(yuǎn)超中國(guó)。中國(guó)如果大量經(jīng)費(fèi)和人力投入到產(chǎn)出/投入比較低的簡(jiǎn)單基因測(cè)序，恐怕不是最佳策略。而將有限資源投入更有意義的研究，能夠帶來有助于中國(guó)人疾病診斷和治療的方面，無疑更好?；A(chǔ)研究也需要避免近十余年大量經(jīng)費(fèi)投入各物種測(cè)序這種服務(wù)性行業(yè)，而有針對(duì)性地投入到具有重要生物意義的研究方面。從科研來說，雖然我們以前在人類單基因分析方面遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后，今后還有機(jī)會(huì)在多基因、在基因修飾方面對(duì)人類健康進(jìn)行重要研究。對(duì)于日常健康監(jiān)測(cè)，大家都有同等機(jī)會(huì)為人類做出貢獻(xiàn)。

第三，我國(guó)科研的投資和產(chǎn)業(yè)發(fā)展，需要避開先被無良企業(yè)忽悠、后發(fā)現(xiàn)掉進(jìn)坑里轉(zhuǎn)而加入忽悠大合唱、以便自己解脫的互害模式。下力氣尋找和發(fā)現(xiàn)對(duì)中國(guó)真正有應(yīng)用意義的成果和科技人員，將中國(guó)在人類基因研究方面最有應(yīng)用意義的發(fā)現(xiàn)推向產(chǎn)業(yè)，既造福人類，也能得到長(zhǎng)期良性回報(bào)。

我們需要發(fā)展科學(xué)，發(fā)展技術(shù)，發(fā)展產(chǎn)業(yè)。我們不能在能力低下的時(shí)候，以口號(hào)地動(dòng)山搖，我們以前犯過這種錯(cuò)誤導(dǎo)致全國(guó)的災(zāi)難，現(xiàn)在局限在產(chǎn)業(yè)界某些行業(yè)也是不良作風(fēng)。我們需要腳踏實(shí)地，一方面以現(xiàn)有條件前進(jìn)，一方面想方設(shè)法解決瓶頸，解決我們目前還存在的巨大的、地基性的問題。

在自然科學(xué)和現(xiàn)代技術(shù)諸多方面，我們必然是先學(xué)習(xí)，但我們也要逐漸創(chuàng)造。我們可以自我鼓勵(lì)，但不能把自己暫時(shí)的、不得已的路徑和方法吹上天。我們可以先技工后發(fā)展，但我們不能用房地產(chǎn)的方式，希圖以資金買盡國(guó)外廠家的儀器而壟斷市場(chǎng)——事實(shí)已經(jīng)證明，儀器使用方不可能買斷儀器，只會(huì)水漲船高。大量投入經(jīng)費(fèi)購買國(guó)外的測(cè)序儀器，還冒著儀器更新?lián)Q代的風(fēng)險(xiǎn)，特別是全新的經(jīng)濟(jì)適用的儀器替代昂貴儀器的的風(fēng)險(xiǎn)。創(chuàng)造性提出新方法、自主開發(fā)新型的高質(zhì)量?jī)x器，才能降低一貫依賴的問題、才能減小風(fēng)險(xiǎn)。

基因測(cè)序只是一個(gè)方面，這一方面還將迅速發(fā)展，而且規(guī)模會(huì)越來越大，不能排除以后基因測(cè)序成為人們?nèi)粘Ｉ畹囊徊糠值目赡苄?。但是，我們不能永遠(yuǎn)依靠學(xué)習(xí)國(guó)外的思路、購買國(guó)外的儀器、使用國(guó)外的試劑這一模式。我們需要自己提出新思路、新方法，逐漸建立和使用國(guó)產(chǎn)儀器和試劑。人類疾病和其他方面的診斷，需要知道基因變化與疾病和其他性狀的關(guān)系。這些關(guān)系存在人群偏態(tài)分布的可能，我們需要在中國(guó)人群，甚至地方亞群，做扎實(shí)的工作，否則我國(guó)的基因診斷是無本之木，無水之源?；蚍治鲇泻芏嘈碌募夹g(shù)，我們需要發(fā)展和參與。不過，同樣不能只是以顯示能夠應(yīng)用技術(shù)去做研究，而是應(yīng)該發(fā)明和應(yīng)用新技術(shù)以推進(jìn)科學(xué)的理解，或幫助診斷、治療。

……

需要很多人的共同努力，才能改變?nèi)祟惢蜓芯吭谥袊?guó)是個(gè)異數(shù)的怪現(xiàn)狀。

Yang Y, Wang Y, Li S, Xu Z, Li H, Ma L, Fan J, Bu D, Liu B, Fan Z, Wu G, Jin J, Ding B, Zhu X, Shen Y (2004). Mutations in SCN9A, encoding a sodium channel alpha subunit, in patients with primary erythermalgia.Journal of Medical Genetics 41:171–174. 

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原載《知識(shí)分子》2020年