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銅綠假單胞菌又稱綠膿桿菌，屬假單胞菌屬，是一種常見的條件致病菌，其廣泛分布于自然界，土壤、水、空氣以及動(dòng)物和人的皮膚、腸道和呼吸道等，是臨床上最常見的引起嚴(yán)重院內(nèi)獲得性感染的機(jī)會(huì)致病菌，多在免疫功能低下狀態(tài)下（如創(chuàng)傷、燒傷、抗生素或免疫抑制劑的大量使用）引起各種急性和慢性感染。 銅綠假單胞菌的結(jié)構(gòu)與致病機(jī)制 銅綠假單胞菌的菌體細(xì)長且長短不一，呈球桿狀或長線狀，寬0.5～1.0 μm，長1.5～3.0 μm，成對(duì)或短鏈狀排列。菌體的一端有單鞭毛，無芽胞。銅綠假單胞菌可以產(chǎn)生多種水溶性色素，如綠膿素（pyocynin）、熒光素（pyoverdin）等，為專性需氧菌，部分菌株能在兼性厭氧條件下生長[1]。 銅綠假單胞菌感染的致病機(jī)制復(fù)雜，其毒力主要與鞭毛和菌毛、3型分泌系統(tǒng)、群體感應(yīng)系統(tǒng)和生物膜、蛋白酶、脂多糖等因素相關(guān)[2]。鞭毛和菌毛是主要的黏附素，菌體可通過鞭毛和菌毛黏附于宿主細(xì)胞表面，引起機(jī)體炎癥反應(yīng)。鞭毛還可誘導(dǎo)細(xì)菌聚集于感染部位，而菌毛可以保護(hù)菌體免受宿主免疫系統(tǒng)和抗生素?fù)p害。3型分泌系統(tǒng)是銅綠假單胞菌毒力重要影響因素。細(xì)菌與宿主細(xì)胞接觸時(shí)，通過3型分泌系統(tǒng)可將菌體產(chǎn)生的細(xì)胞毒素直接注入宿主細(xì)胞，破壞細(xì)胞膜的完整性，從而造成宿主細(xì)胞死亡。群體感應(yīng)系統(tǒng)是細(xì)菌之間信息交流系統(tǒng)，細(xì)菌不斷產(chǎn)生自體誘導(dǎo)分子并分泌到周圍環(huán)境中，來感知周圍細(xì)菌的數(shù)量，當(dāng)它們達(dá)到足夠高的閾值濃度時(shí)，就作為特定轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子調(diào)控菌體基因的表達(dá)使菌體適應(yīng)環(huán)境變化。生物膜是由菌體產(chǎn)生包裹細(xì)菌菌落表面的細(xì)胞外聚合物，對(duì)細(xì)菌具有保護(hù)作用，可提高細(xì)菌對(duì)外界各種理化因素的抵抗力和降低人體免疫監(jiān)視的敏感性，且與細(xì)菌耐藥性的形成密切相關(guān)。銅綠假單胞菌可產(chǎn)生多種蛋白酶，降解宿主細(xì)胞的免疫球蛋白、補(bǔ)體蛋白、纖維蛋白并破壞細(xì)胞間的緊密連接。 銅綠假單胞菌在體內(nèi)繁殖時(shí)，可產(chǎn)生多種毒性因子，包括內(nèi)毒素、外毒素、致死毒素、腸毒素、溶血素、殺白細(xì)胞素等在銅綠假單胞菌感染的致病機(jī)制中發(fā)揮重要作用[3]。其中外毒素是最強(qiáng)的胞外產(chǎn)物，其致病作用是主要通過阻斷核糖體蛋白質(zhì)合成來干擾宿主細(xì)胞的蛋白質(zhì)合成，從而引起宿主細(xì)胞及組織的壞死[4]。 銅綠假單胞菌的流行病學(xué)及耐藥機(jī)制 （1）產(chǎn)抗菌藥物滅活酶或鈍化酶：銅綠假單胞菌可產(chǎn)生多種β-內(nèi)酰胺酶和氨基糖苷類鈍化酶[8]。β-內(nèi)酰胺酶是細(xì)菌產(chǎn)生的可水解β-內(nèi)酰胺環(huán)抗生素的酶，可導(dǎo)致細(xì)菌對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥，主要包括AmpC酶、超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）和金屬β-內(nèi)酰胺酶（MBLs）。AmpC酶又稱頭孢菌素酶，能水解1～3代頭孢菌素類和頭霉素類抗生素。ESBLs是由質(zhì)粒介導(dǎo)的能水解β-內(nèi)酰胺類和單環(huán)β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物，并可被β-內(nèi)酰胺酶抑制劑所抑制的β-內(nèi)酰胺酶，可滅活幾乎所有青霉素類抗生素、單環(huán)β-內(nèi)酰胺類抗生素和絕大多數(shù)頭孢菌素；MBLs可水解碳青霉烯類抗生素和除單環(huán)β-內(nèi)酰胺類抗生素以外的β-內(nèi)酰胺類抗生素，且其活性不被β-內(nèi)酰胺酶抑制劑抑制。氨基糖苷類鈍化酶催化氨基糖苷類抗生素特定的氨基或羥基，使氨基糖苷類抗菌藥物發(fā)生鈍化，降低或喪失對(duì)靶位核糖體的親和力，從而失去抑制蛋白質(zhì)合成的能力，導(dǎo)致細(xì)菌耐藥。 （2）外膜通透性下降：銅綠假單胞菌外膜上含有允許小分子蛋白通過的微孔蛋白，允許抗生素通過的孔蛋白包括OprC、OprＤ、OprＥ、OprＦ、OprＧ和OprＨ等[8]。研究發(fā)現(xiàn)，由于先天性缺乏或基因突變導(dǎo)致菌體細(xì)胞膜缺乏外膜蛋白OprF、OprD、OprH等多種抗菌藥物進(jìn)入菌體的膜通道蛋白，使相應(yīng)抗菌藥物在菌體內(nèi)無法達(dá)到有效抗菌濃度，如OprD突變可導(dǎo)致碳青霉烯類抗生素耐藥[9]。 （3）生物膜的形成：生物膜是細(xì)菌以及自身分泌的多糖基質(zhì)和纖維蛋白原等胞外基質(zhì)組成的黏附于物體表面相互聚集形成的聚合物。生物膜可限制膜內(nèi)外物質(zhì)交流，使被生物膜包裹的細(xì)菌處于低代謝狀態(tài)，還可阻止抗菌藥物通過，降低生物膜內(nèi)細(xì)菌對(duì)抗菌藥物的敏感性，具有極強(qiáng)的耐藥性和抵抗機(jī)體免疫系統(tǒng)作用的能力，能加速細(xì)菌耐藥性的傳播[10]。 （4）主動(dòng)外排機(jī)制：銅綠假單胞菌細(xì)胞膜上具有藥物外排泵，通過外排泵可以將抗菌藥物排出菌體，從而產(chǎn)生耐藥性。銅綠假單胞菌細(xì)胞膜上有7種常見的外排泵，分別為MexAB-OprM、MexXY-OprM、MexCD-OprJ、MexEF-OprN、MexJK-OprM、MexGHI-OpmD和MexVW-OpmM，其中前4種外排泵在銅綠假單胞菌耐藥中發(fā)揮重要作用。MexAB-OprM是銅綠假單胞菌最主要的主動(dòng)外排系統(tǒng)，該外排泵作用底物廣泛，常見抗生素種類有β-內(nèi)酰胺酶類、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑類、大環(huán)內(nèi)酯類、喹諾酮類、氨基糖苷類、四環(huán)素類、磺胺類等，導(dǎo)致銅綠假單胞菌能有效清除除多黏菌素外的所有抗菌藥物，從而出現(xiàn)多重耐藥[8]。 （5）改變抗菌藥物的作用靶點(diǎn)：銅綠假單胞菌通過改變菌體內(nèi)青霉素結(jié)合蛋白和拓?fù)洚悩?gòu)酶的結(jié)構(gòu)，分別對(duì)β-內(nèi)酰胺類和喹諾酮類抗生素產(chǎn)生耐藥[8]。β-內(nèi)酰胺類抗生素的作用靶點(diǎn)是青霉素結(jié)合蛋白（PBP）。當(dāng)PBP基因發(fā)生突變時(shí)可導(dǎo)致PBP與β-內(nèi)酰胺類抗生素結(jié)合能力降低或消失，從而引起細(xì)菌耐藥。喹諾酮類抗生素的作用靶點(diǎn)是細(xì)菌DNA促旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ。銅綠假單胞菌對(duì)喹諾酮類藥物耐藥主要是由于編碼兩類拓?fù)洚悩?gòu)酶的基因突變，導(dǎo)致酶結(jié)構(gòu)改變，使藥物不能與酶-DNA復(fù)合物穩(wěn)定結(jié)合而失去抗菌效力。 銅綠假單胞菌感染的臨床表現(xiàn) 銅綠假單胞菌感染的診斷 銅綠假單胞菌感染的治療
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