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DNA甲基化作為真核生物中最常見的表觀遺傳修飾之一，其信息能否跨代傳遞對維持表觀基因組穩(wěn)定性和表觀等位基因的形成及傳代都是至關(guān)重要的。然而現(xiàn)在仍然不清楚親代的DNA從頭甲基化的改變是否能穩(wěn)定遺傳到子代。
2020年6月8日，Nature Plants雜志在線發(fā)表了中國科學(xué)院分子植物科學(xué)卓越創(chuàng)新中心上海植物逆境生物學(xué)研究中心朱健康課題組題為“Epigenetic memory marks determine epiallele stability at loci targeted by de novo DNA methylation”的研究論文。該研究首次發(fā)現(xiàn)DNA從頭甲基化的改變也能穩(wěn)定遺傳的現(xiàn)象，并闡明了DNA甲基化和組蛋白修飾等多種表觀遺傳修飾機(jī)制共同決定了從頭甲基化通路—RdDM依賴的表觀等位基因的形成分子機(jī)制。此外，介于此研究的重要性，Nature Plants 雜志還發(fā)表了評論文章“To be, or not to be, remethylated”
DNA甲基化作為真核生物中最常見的表觀遺傳修飾之一，其信息能否跨代傳遞對維持表觀基因組穩(wěn)定性和表觀等位基因的形成及傳代都是至關(guān)重要的。作為植物中的從頭甲基化通路，RNA介導(dǎo)的DNA甲基化(RdDM)通路負(fù)責(zé)所有序列類型（CG, CHG, CHH, H代表A, C, T）的DNA甲基化的從頭建立。通常默認(rèn)為該通路靶位點(diǎn)處DNA甲基化的改變是不能穩(wěn)定遺傳的，但全基因組范圍內(nèi)DNA從頭甲基化的跨代遺傳情況尚不清楚。RNA聚合酶Pol IV負(fù)責(zé)產(chǎn)生的24-nt siRNA是RdDM途徑的關(guān)鍵一環(huán)。該研究通過分析模式植物擬南芥Pol IV最大亞基NRPD1敲除突變體轉(zhuǎn)基因互補(bǔ)株系的DNA甲基化恢復(fù)情況，將RdDM靶位點(diǎn)分為兩類：甲基化丟失后可以恢復(fù)的CD位點(diǎn)和不能恢復(fù)的ND位點(diǎn)（如下圖）。
圖1 NRPD1轉(zhuǎn)基因互補(bǔ)株系的DNA甲基化恢復(fù)情況 進(jìn)一步生物信息學(xué)分析表明CD和ND位點(diǎn)的多種遺傳及表觀遺傳特征是不同的。相較于CD位點(diǎn)，ND位點(diǎn)富含較高水平的活性染色質(zhì)標(biāo)記，如組蛋白H3K4me3修飾和H3K18ac修飾；另一方面，不同于ND位點(diǎn)在nrpd1突變體中幾乎丟失了所有序列類型的DNA甲基化，CD位點(diǎn)在突變體中依然保留了部分CG以及CHG甲基化。這些特征可能導(dǎo)致了他們在DNA甲基化丟失后恢復(fù)過程中的不同表現(xiàn)。之后，研究人員通過敲除組蛋白H3K4甲基轉(zhuǎn)移酶將部分ND位點(diǎn)轉(zhuǎn)變?yōu)镃D位點(diǎn)，證明ND位點(diǎn)處較高水平的H3K4me3修飾會阻礙RdDM組分的招募。此外，敲除DNA去甲基化酶ROS1后也會導(dǎo)致部分ND位點(diǎn)轉(zhuǎn)變?yōu)镃D位點(diǎn)，表明較高水平的H3K18ac修飾可以通過招募DNA去甲基化酶到ND位點(diǎn)進(jìn)行去甲基化，進(jìn)而阻礙RdDM通路在此處建立DNA甲基化。研究人員進(jìn)一步利用CRISPR/dCas9-TET1cd表觀基因組定點(diǎn)編輯系統(tǒng)對nrpd1突變體中特定CD位點(diǎn)保留的mCG和mCHG進(jìn)行定向去甲基化，之后即使恢復(fù)NRPD1基因的正常功能，也不能在這些位點(diǎn)從頭起始DNA甲基化，證明了CD位點(diǎn)在nrpd1突變體中保留的CG和CHG甲基化可以作為記憶標(biāo)記招募RdDM組分。綜上所述，該研究表明RdDM靶位點(diǎn)能否形成穩(wěn)定的表觀等位基因是由包括DNA甲基化和組蛋白修飾在內(nèi)的多種分子標(biāo)記共同決定的（見下圖）。故該研究揭示了從頭（de novo）DNA甲基化穩(wěn)定遺傳的機(jī)制，為深入了解表觀等位基因的形成及穩(wěn)定遺傳提供了線索。圖2. RdDM靶位點(diǎn)處表觀等位基因穩(wěn)定性及跨代遺傳機(jī)制
中科院分子植物科學(xué)卓越創(chuàng)新中心上海植物逆境生物學(xué)研究中心研究員朱健康為該論文的通訊作者，博士生李靜雯為第一作者。該研究得到中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)的支持。論文鏈接：https://www./articles/s41477-020-0671-x https://www./articles/s41477-020-0696-1
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