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（本文為多篇文獻(xiàn)的自學(xué)譯文，敬請(qǐng)批判性閱讀。）注：各類(lèi)文獻(xiàn)中常出現(xiàn)的三個(gè)名稱：爬行癌、牽手癌、WHYX病變。Laure′n分類(lèi)根據(jù)腺體形成的程度將胃腺癌分為兩種主要的組織學(xué)類(lèi)型：腸型和彌漫型。從組織遺傳學(xué)的角度來(lái)看，這兩種類(lèi)型大致對(duì)應(yīng)于Nakamura分類(lèi)中的分化型和未分化型腺癌。即分化型腺癌起源于有腸上皮化生的黏膜，未分化型腺癌起源于無(wú)腸上皮化生的黏膜。在胃癌的WHO分類(lèi)和日本分類(lèi)中，根據(jù)組織學(xué)腺體形成的程度，胃腺癌分為高分化、中分化和低分化。早期胃癌的內(nèi)鏡治療已經(jīng)廣泛開(kāi)展。同時(shí)含有高中分化和低分化腺癌成分的腫瘤偶有發(fā)現(xiàn)，甚至在疾病早期。然而，關(guān)于此類(lèi)腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)尚不充分，內(nèi)鏡下切除是否適用于此類(lèi)腫瘤仍存在爭(zhēng)議。因此，應(yīng)明確此類(lèi)腫瘤的臨床病理特征和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素。Takizawa等將“爬行型”腺癌（'crawling-type' adenocarcinoma，CTAC）描述為常向黏膜層側(cè)向發(fā)育（“爬行”）的腫瘤。組織學(xué)上，這種類(lèi)型的癌由不規(guī)則融合的腺體組成，上皮增殖區(qū)有低異型度細(xì)胞，偶見(jiàn)印戒細(xì)胞。本研究評(píng)估了25例CTAC——16例黏膜內(nèi)浸潤(rùn)癌（M癌）和9例黏膜下浸潤(rùn)癌（SM癌）的標(biāo)本，以明確CTAC的臨床病理特征和診斷的臨床意義以及預(yù)測(cè)黏膜下浸潤(rùn)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的組織學(xué)危險(xiǎn)因素。CTAC的臨床病理學(xué)表現(xiàn)及組織學(xué)評(píng)價(jià)患者的年齡、性別、治療方法、腫瘤位置、有無(wú)潰瘍性改變等大體類(lèi)型，以及從各醫(yī)院的病理記錄中獲取LNM狀態(tài)。對(duì)于M-CTACs，腫瘤大小以最大直徑計(jì)算，而SMCTACs則以黏膜內(nèi)區(qū)域和黏膜下浸潤(rùn)區(qū)域的最大直徑計(jì)算。所有病變均根據(jù)浸潤(rùn)深度分為M癌或SM癌。此外，在SM癌中，測(cè)量黏膜肌層到浸潤(rùn)前端的垂直距離。根據(jù)日本胃癌分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，距離黏膜肌層<500um的病變?yōu)?/span>SM1，距離黏膜肌層≥500um的病變?yōu)?/span>SM2。間質(zhì)量分為3類(lèi)：髓樣型（med），間質(zhì)稀少；硬癌型（sci），間質(zhì)豐富；中間型（int），介于med和sci之間。浸潤(rùn)方式分為3類(lèi)：INFa，腫瘤呈膨脹性生長(zhǎng)，與周?chē)M織邊界清楚；INFc，腫瘤呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，邊界不清；INFb，即腫瘤表現(xiàn)為INFa和INFc之間的中間模式。周?chē)つさ臓顩r：對(duì)病變周?chē)酿つみM(jìn)行了組織學(xué)檢查。近端和遠(yuǎn)端均分為胃底腺黏膜、幽門(mén)腺黏膜和過(guò)渡區(qū)黏膜。腸上皮化生（IM）的程度分為彌漫性IM、部分IM和無(wú)IM。 
（圖1 黏膜內(nèi)爬行型腺癌）
（圖2 黏膜內(nèi)爬行型腺癌：mixed gastric (MG)-phenotype；HGM (i)，MUC6 (j)，MUC2(k)，CD10 (l)，Cdx2 (m)，p53 overexpression(n)，Ki-67(o)）  （圖3 黏膜下浸潤(rùn)性爬行型腺癌）
（表1 爬行型腺癌的臨床病理特征） 在876例檢測(cè)病灶中，共篩選出25例（2.9%）CTAC病灶。代表性病例的大體類(lèi)型、內(nèi)鏡和顯微鏡圖像的代表性病例見(jiàn)圖1、2和3。表1列出了25例CTACs的臨床病理特征。M癌16例，SM癌9例。男21例，女4例；年齡40-84歲，中位年齡61歲。19例（76%）病灶位于胃中1/3，10例（40%）病灶位于胃小彎。腫瘤最大徑16-185mm，中位值33mm。SM-CTACs中，黏膜內(nèi)區(qū)病灶最大徑明顯大于黏膜下浸潤(rùn)區(qū)。在大體類(lèi)型方面，21例（84%）病灶被歸類(lèi)為表淺凹陷型（圖1c-d、3c），其余4例（16%）病灶被歸類(lèi)為表淺平坦型（圖2c）。組織學(xué)上，腫瘤腺體主要位于上皮增殖帶，呈不規(guī)則融合，細(xì)胞異型性低（圖1e-f、2d-e）。幾乎所有的腫瘤腺體都含有杯狀細(xì)胞，類(lèi)似IM。在所有病變中，不規(guī)則融合的腺體中可見(jiàn)局灶性囊狀擴(kuò)張的腺體，其中細(xì)胞胞質(zhì)輕度嗜酸性，呈立方形（圖1g，2f）。此外，在25例病灶中，有16例（64%）發(fā)現(xiàn)灶性印戒細(xì)胞（圖2g）。在所有SM-CTACs中，黏膜下浸潤(rùn)區(qū)域的腫瘤組織由浸潤(rùn)性生長(zhǎng)方式和間質(zhì)豐富的低分化腺癌組成（圖3h）。在SM-CTACs中，2例病灶表現(xiàn)為淋巴浸潤(rùn)，1例病灶表現(xiàn)為靜脈浸潤(rùn)。4例病灶（1例M-CTAC和3例SM-CTACs）發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。在M-CTACs中，8例（50%）病灶（包括1例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病灶）出現(xiàn)潰瘍性改變。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移頻率與浸潤(rùn)深度、潰瘍性改變和血管浸潤(rùn)無(wú)明顯相關(guān)性。在間質(zhì)量和腫瘤浸潤(rùn)方式方面，sci（7/9，78%）和INFc（5/9，56%）分別是最常見(jiàn)的組。未見(jiàn)間質(zhì)量med或INFa生長(zhǎng)模式的病灶。10例（63%）M-CTACs和5例（56%）SM-CTACs病灶周?chē)つ榘椴糠?/span>IM或不伴IM的非癌胃黏膜；6例（37%）M-CTACs和4例（44%）SM-CTACs病灶周?chē)つ閺浡?/span>IM的非癌胃黏膜。M-CTACs與SM-CTACs之間IM程度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在M-CTACs中，9例（56%）病灶位于過(guò)渡區(qū)黏膜。8例（50%）病灶位于胃底腺黏膜與幽門(mén)腺黏膜的交界處，與是否存在IM無(wú)關(guān)。
（表2 爬行型腺癌的表型分類(lèi)） 
（表3 文獻(xiàn)中早期胃腺癌的表型分類(lèi)，包括本研究） 表2總結(jié)了CTAC的表型分類(lèi)。24例（96%）為混合表型，包含所有M-CTACs和8例SM-CTACs。在這些病變中，MG表型（17個(gè)）多于MI表型（7個(gè)）。僅1例SM-CTAC為G表型。在黏膜下浸潤(rùn)區(qū)域，發(fā)現(xiàn)多種表型表達(dá)，包括I或N表型。包括本研究在內(nèi)的文獻(xiàn)中早期胃腺癌的表型分類(lèi)見(jiàn)表3?；旌媳硇驮?/span>CTAC中的發(fā)生率高于高中分化腺癌和低分化腺癌。G表型在低分化腺癌中的頻率高于高中分化腺癌和CTAC。I表型在高中分化腺癌中的頻率高于CTAC和低分化腺癌。
（表4 黏膜內(nèi)低分化成分的最大直徑、Ki-67陽(yáng)性癌細(xì)胞在黏膜內(nèi)區(qū)域的分布模式、浸潤(rùn)深度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)） 16例M-CTACs中有10例存在黏膜內(nèi)低分化成分（poorly differentiated component，PDC），9例SM-CTACs中有9例存在黏膜內(nèi)低分化成分。各病灶PDC的最大直徑見(jiàn)表1。PDC最大直徑與浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況的關(guān)系如表4所示。SM-CTAC在PDC>10mm的病變中的頻率顯著高于PDC≤10mm的病變。直徑≤20mm的病灶未見(jiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，直徑>20mm的12例病灶中有4例（33%）現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。Ki-67分布模式與浸潤(rùn)深度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)的關(guān)系如表4所示。M-CTAC的Ki-67局限性分布頻率明顯高于SM-CTAC。SM-CTAC的Ki-67彌散性分布的靈敏度和特異度分別為100%和44%。LNM僅出現(xiàn)在Ki-67彌散性分布的病灶中，盡管Ki-67分布的局限性和彌散性之間的LNM頻率沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Ki-67彌散性分布對(duì)診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏度和特異度分別為100%和33%。PDC、Ki-67、浸潤(rùn)深度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移之間的關(guān)系PDC、Ki-67、浸潤(rùn)深度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)之間的關(guān)系見(jiàn)表4。與M-CTAC相比，SM-CTAC中PDC>10mm和Ki-67彌散性分布的病灶發(fā)生率均顯著增高。此外，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移僅發(fā)生在PDC>20mm且Ki-67彌散性分布的病灶中，且這類(lèi)病灶的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率顯著高于其他病灶。在所有病變的黏膜內(nèi)區(qū)域均未觀察到p53過(guò)表達(dá)。9例SM-CTACs中，僅1例在黏膜下浸潤(rùn)區(qū)有p53過(guò)表達(dá)。本研究闡明了CTAC的獨(dú)特特征，應(yīng)區(qū)分為一個(gè)不同的胃癌亞組。“爬行型”胃癌以低異型性細(xì)胞和類(lèi)似腸上皮化生的形態(tài)為特征，呈側(cè)向爬行型。“爬行型”腺體是極/超高分化腺癌（EWDA）的特征之一。據(jù)報(bào)道，EWDA在所有GCs中占不到0.2%，在早期GCs中占1.9%-2.9%。大體類(lèi)型上，CTACs好發(fā)于胃的中1/3，位于過(guò)渡區(qū)。此外，CTAC可分為表淺凹陷型（0-Ⅱc）或表淺平坦型（0-Ⅱb）。Takizawa等人曾提到CTAC的癌邊界有時(shí)模糊。這種大體特征可能是由于CTAC腫瘤腺體“爬行”進(jìn)入上皮增殖帶，局部被非腫瘤性小凹上皮覆蓋。Ninomiya等在一些低分化腺癌（彌漫型）中觀察到類(lèi)似的組織學(xué)結(jié)果。Kang KJ等報(bào)道，即使經(jīng)過(guò)仔細(xì)觀察，該類(lèi)型胃癌的切緣陽(yáng)性率也高達(dá)30%左右。因此，必須特別注意確定腫瘤邊界。由于內(nèi)鏡下CTAC可能難以確定腫瘤邊界，因此當(dāng)在胃中1/3發(fā)現(xiàn)表淺凹陷型或表淺平坦型的病變時(shí)，必須考慮CTAC的可能性，并仔細(xì)評(píng)估邊界。
（補(bǔ)充圖：腺體在黏膜內(nèi)擴(kuò)散的爬行模式） 組織學(xué)分析證實(shí)腺體的不規(guī)則融合是CTAC最重要的診斷線索。為了強(qiáng)調(diào)這些腺體的重要性，Kato等人由于這些腺體與字母W、H、Y和X之間的相似性，提出了“WHYX病變”的名稱，融合腺體的結(jié)構(gòu)特征如分支、吻合、擴(kuò)張、流產(chǎn)和成角，腺體過(guò)度生長(zhǎng)和腫瘤細(xì)胞低黏附性。由于CTAC的癌細(xì)胞表現(xiàn)出低異型度，不規(guī)則融合的腺體常分布稀疏，腫瘤腺體可能會(huì)被忽視，尤其是在小的活檢標(biāo)本中，因此，需要有足夠的組織來(lái)與其他病變區(qū)分，顯微鏡檢查時(shí)應(yīng)注意腺體不規(guī)則融合等結(jié)構(gòu)異常。此外，腺體囊性擴(kuò)張和灶性印戒細(xì)胞也支持CTAC的診斷。對(duì)于難以診斷的病例，應(yīng)考慮重新內(nèi)鏡觀察或重新活檢。也有報(bào)道稱，惡變的腺體和腫瘤性腺體在黏膜的深層部位被觀察到。因此，應(yīng)對(duì)所有黏膜層進(jìn)行活檢，而不僅僅是淺表的黏膜組織，以檢測(cè)較深部位的不規(guī)則融合的腺體。
（補(bǔ)充圖：腺體的各種改變）
Jass和Filipe等經(jīng)常觀察到IM存在于胃癌周?chē)つ?，尤其是高中分化腺癌，并提?/span>IM有惡變的可能；換句話說(shuō)，IM可能是癌前病變。另一方面，以前的組織病理學(xué)和實(shí)驗(yàn)分析表明，IM和癌之間的因果關(guān)系不太可能，這些研究提示，IM的重要意義不是作為癌前病變，而是作為癌旁病變。在本研究中，63%M-CTACs病變周?chē)酿つ闊o(wú)IM或部分IM的黏膜。這些發(fā)現(xiàn)表明，發(fā)生IM對(duì)CTAC的發(fā)展并不是必需的，并支持IM是一種癌旁狀態(tài)而不是癌前病變的概念。內(nèi)鏡下切除是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)極低的早期胃癌公認(rèn)的治療方法。Gotoda等報(bào)道，2.2%的M癌、8.8%的SM1癌和23.7%的SM2癌存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。此外，在M癌中，有以下情況的病變的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率更高：組織學(xué)為低分化腺癌、存在潰瘍性改變或血管浸潤(rùn)陽(yáng)性。然而，在本研究中，浸潤(rùn)深度、潰瘍性改變和血管浸潤(rùn)與CTAC的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無(wú)關(guān)。因此，對(duì)于CTAC的內(nèi)鏡治療，應(yīng)考慮上述3個(gè)因素以外的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè)因素。評(píng)估PDC的最大徑和Ki-67分布模式有助于區(qū)分SM癌的CTACs（PDC>10mm和Ki-67彌散性分布），以及預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（PDC>20mm和Ki-67彌散性分布）。預(yù)測(cè)接受內(nèi)鏡切除術(shù)的CTAC患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，對(duì)于患者是否需要考慮追加外科干預(yù)非常重要。因此，聯(lián)合應(yīng)用PDC最大徑和Ki-67分布模式有望有效地指導(dǎo)CTAC的治療。高分化腺癌p53基因突變率高于低分化腺癌。在以往的研究中，高分化腺癌的早期p53突變頻率為37%-41%，而低分化腺癌僅為0%-4%，提示p53基因突變是高分化腺癌發(fā)生的早期事件，而在低分化腺癌中罕見(jiàn)。有趣的是，本研究中沒(méi)有一個(gè)病變?cè)陴つ^(qū)顯示p53過(guò)表達(dá)，而只有一個(gè)病變?cè)陴つは陆?rùn)區(qū)顯示p53過(guò)表達(dá)。這些結(jié)果表明，盡管黏膜區(qū)存在管狀結(jié)構(gòu)，但CTAC在p53過(guò)表達(dá)方面具有與低分化腺癌相似的特征。最近用免疫組織化學(xué)方法研究了黏蛋白和刷狀緣在胃腺癌中的表型表達(dá)。對(duì)于高中分化腺癌，Kawachi等報(bào)道，在最大徑<3mm的微小癌中，52%既無(wú)胃型表型，也無(wú)腸型表型。隨著腫瘤體積的增大，胃型表型的頻率增加，并且隨著腫瘤浸潤(rùn)至黏膜下層或更深，觀察到胃型表型向腸型表型的轉(zhuǎn)變。本研究中所有M-CTACs均為混合表型，其中以MG表型為主。本研究的病灶較其他研究的病灶大。這一結(jié)果提示CTAC可能在腫瘤向黏膜側(cè)向發(fā)育的過(guò)程中逐漸獲得胃型或腸型表型。因此，即使在黏膜內(nèi)期，CTAC也表現(xiàn)出異質(zhì)性的表型表達(dá)。與既往報(bào)道的結(jié)果相比，本研究中CTAC的表型表達(dá)與傳統(tǒng)組織學(xué)類(lèi)型有顯著差異。本研究在黏膜下浸潤(rùn)區(qū)域發(fā)現(xiàn)了多種表型表達(dá)。結(jié)果表明，CTAC的黏膜下浸潤(rùn)成分的范圍顯著小于黏膜內(nèi)浸潤(rùn)成分，這可能解釋了這種多樣性。黏膜下浸潤(rùn)區(qū)域的癌細(xì)胞被認(rèn)為來(lái)自于局限的黏膜內(nèi)區(qū)域。因此，局限的黏膜區(qū)域內(nèi)具有浸潤(rùn)潛能的癌細(xì)胞的表型可能反映在浸潤(rùn)區(qū)域的表型上。基于本研究的結(jié)果，假設(shè)CTAC的自然史如下：第一，腫瘤組織主要由低異型度細(xì)胞的不規(guī)則融合腺體組成，在黏膜內(nèi)發(fā)展并水平'爬行'；第二，出現(xiàn)散在的印戒細(xì)胞灶，形成PDC；三是PDC面積增大；第四，癌細(xì)胞浸潤(rùn)黏膜下層為低分化腺癌，呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，間質(zhì)豐富。在Kushima等人的一篇綜述文章中，具有特征性腺樣結(jié)構(gòu)（稱為“牽手結(jié)構(gòu)”，似乎與CTAC基本相同）的腺癌被視為“彌漫前型”。本研究的假設(shè)可能支持他們的定義。形態(tài)學(xué)上，CTAC與傳統(tǒng)高中分化腺癌在黏膜內(nèi)區(qū)域具有相似的管狀成分。然而，在生物學(xué)上，CTAC在印戒細(xì)胞的存在、黏膜下浸潤(rùn)區(qū)域的組織學(xué)特征和p53過(guò)表達(dá)頻率方面與低分化腺癌相似。此外，在表型分類(lèi)的基礎(chǔ)上，CTAC與傳統(tǒng)的組織學(xué)類(lèi)型不同。
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