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生老病死，循環(huán)往復(fù)，這是每個(gè)人都難逃的命運(yùn)，但衰老從不公平，同樣的年紀(jì)，有的人早已滿(mǎn)頭銀絲，有的人卻仿佛被歲月凍齡。

為何衰老也會(huì)“因人而異”？隨著科學(xué)家不斷探索衰老背后的秘密，一個(gè)關(guān)鍵因素浮出水面—慢性炎癥。

控制慢性炎癥

機(jī)體狀態(tài)年輕40歲？

生命活動(dòng)離不開(kāi)炎癥，作為抵御有害物質(zhì)入侵生命的一道防線(xiàn)，我們的機(jī)體會(huì)在受傷或感染后開(kāi)始“發(fā)炎”，它能吸引大量免疫細(xì)胞前來(lái)“御敵”，是免疫系統(tǒng)開(kāi)始戰(zhàn)斗的號(hào)角。

正常情況下，炎癥活動(dòng)是有時(shí)效性的，當(dāng)威脅存在時(shí)，炎癥活動(dòng)進(jìn)行，一旦威脅過(guò)去，炎癥就會(huì)“功成身退”。

但慢性炎癥不同。它通常由急性炎癥演變而來(lái)，會(huì)長(zhǎng)期盤(pán)踞在我們身體里，并錯(cuò)誤地指揮免疫系統(tǒng)，去攻擊正常細(xì)胞。久而久之，我們的組織和器官會(huì)被損傷，甚至導(dǎo)致免疫系統(tǒng)的崩潰。

可怕的是，上了年紀(jì)后，機(jī)體存在慢性炎癥的情況開(kāi)始變得異常普遍，原因無(wú)他，這種可怕的持續(xù)性炎癥有時(shí)是歲月親自“遞”來(lái)的。

我們知道，細(xì)胞會(huì)隨著歲月的流逝而衰老，在步入老年期后，細(xì)胞的活性和增殖能力都會(huì)有所下降，這個(gè)時(shí)候的細(xì)胞會(huì)分泌衰老相關(guān)分泌表型（SASP）——

這是一種將細(xì)胞衰老與組織部功能障礙聯(lián)系起來(lái)的新機(jī)制，最突出的特征在于會(huì)分泌促炎細(xì)胞因子、趨化因子和其他更多的促炎分子，使身體保持一種持續(xù)的低水平慢性炎癥。

△ 低水平系統(tǒng)性慢性炎癥的原因和后果

它就像一種慢性毒藥，在無(wú)知無(wú)覺(jué)中為身體埋下隱患，據(jù)悉全身性的慢性炎癥會(huì)導(dǎo)致多種疾病，這些疾病是造成全球殘疾和死亡的主要原因，超過(guò)總占比的50%。

2019年，國(guó)際頂級(jí)期刊《Immunity》（影響因子：43.474）一篇綜述[2]直接表示：炎癥易導(dǎo)致癌癥的發(fā)展，并促進(jìn)所有階段的腫瘤發(fā)生。

當(dāng)癌細(xì)胞及其周?chē)幕|(zhì)細(xì)胞和炎癥細(xì)胞相互作用時(shí)，就會(huì)形成炎性腫瘤微環(huán)境(TME)。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，在所有癌癥病例中，約有15%-20%的病患在同一組織或器官部位先有感染、慢性炎癥或自身免疫的問(wèn)題。

動(dòng)脈粥樣硬化是心腦血管疾病的重要病理基礎(chǔ)。而自從上個(gè)世紀(jì)80年代，學(xué)者于斑塊中發(fā)現(xiàn)存在免疫細(xì)胞侵襲后，炎癥就被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化的一個(gè)關(guān)鍵因素，其中，炎癥細(xì)胞和可溶性介質(zhì)在動(dòng)脈斑塊的形成中至關(guān)重要。

要談糖尿病與慢性炎癥的關(guān)系，就不得不說(shuō)到胰島素抵抗，它是2型糖尿病的主要生理障礙，而多項(xiàng)研究證實(shí)：TNF-a、IL-6、CRP等炎癥因子會(huì)參與胰島素抵抗。

除此以外，炎癥還會(huì)激活一種名為IRAK1（白介素-1受體相關(guān)激酶-1）的酶類(lèi)[4]，它會(huì)通過(guò)阻斷胰島素受體底物1（IRS-1）—一種助力胰島素發(fā)揮功能的關(guān)鍵分子—來(lái)阻斷胰島素的信號(hào)，從而明顯降低胰島素代謝葡萄糖的能力。

慢性炎癥還與老年癡呆、關(guān)節(jié)炎、黃斑變性、自身免疫病、肺動(dòng)脈高壓等疾病有關(guān)，可謂是萬(wàn)病之源。

慢性炎癥的危害重重，但除非這種炎癥與某種健康狀況相關(guān)，否則主流醫(yī)學(xué)并不會(huì)主動(dòng)干預(yù)低度炎癥或慢性炎癥，那么我們只能認(rèn)命地等待衰老的“苦果”嗎？

當(dāng)然不是，就日常而言，我們可以改變自己的飲食習(xí)慣及生活方式去預(yù)防炎癥，而隨再生醫(yī)學(xué)的蓬勃發(fā)展，在醫(yī)學(xué)上，我們也擁有了與慢性炎癥“扳手腕”的力量。

在這場(chǎng)與炎癥拉扯的戰(zhàn)役中，負(fù)責(zé)“沖鋒陷陣”的便是近期的研究熱門(mén)—間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）。

這是一類(lèi)具有自我更新及多向分化潛能的細(xì)胞，其可分化為多種細(xì)胞的“變身能力”總被津津樂(lè)道，但這里我們要提到的是另外兩個(gè)特性-免疫調(diào)節(jié)及驅(qū)炎性，它們仿佛為征服炎癥而量身定造，讓干細(xì)胞一躍成為“炎癥的征服者”。

MSC是天生的免疫豁免細(xì)胞，它不表達(dá)白細(xì)胞抗原HLA-DR，僅表達(dá)可以忽略的HLA-A、HLA-B。這種特性讓MSC即使進(jìn)入不同個(gè)體，也能逃過(guò)宿主的T細(xì)胞識(shí)別檢測(cè)—這是MSC能作為藥物，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能的一大前提。

說(shuō)回免疫調(diào)節(jié)功能本身，大量研究表明，MSC到達(dá)炎癥現(xiàn)場(chǎng)后，可以調(diào)節(jié)多種免疫細(xì)胞，如巨噬細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、樹(shù)突細(xì)胞和自然殺傷性細(xì)胞等

△ 干細(xì)胞調(diào)控免疫系統(tǒng)示意圖

一方面，MSC能夠通過(guò)分泌趨化因子（CCL5、CXCL10），生長(zhǎng)因子（TGF、HGF）以及抗炎小分子（NO、PGE2）等，抑制炎癥反應(yīng)及炎癥相關(guān)細(xì)胞TH1和TH17、漿細(xì)胞、促炎性M1巨噬細(xì)胞、自然殺傷性細(xì)胞及中性粒細(xì)胞的遷移、增殖。

另一方面，MSC可以通過(guò)促進(jìn)具有抑制過(guò)度免疫功能的細(xì)胞，如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和B細(xì)胞、抗炎性M2巨噬細(xì)胞，以及未成熟樹(shù)突狀細(xì)胞的產(chǎn)生，來(lái)達(dá)到調(diào)節(jié)免疫，減緩炎癥的效果。

事實(shí)上，除了能調(diào)節(jié)低級(jí)別的炎癥，MSC還被應(yīng)用于其他的免疫問(wèn)題場(chǎng)景，在諸如移植物抗宿主病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、炎癥性腸病、過(guò)敏性鼻炎等疾病上都有建樹(shù)。

如果說(shuō)免疫調(diào)節(jié)是治療炎癥的原子彈，那么“趨炎性”就其自帶的GPS定位裝置。

細(xì)胞間質(zhì)及其中的體液成分，共同參與構(gòu)成了細(xì)胞生存的“微環(huán)境”，微環(huán)境的穩(wěn)定是維持著細(xì)胞增殖、分化、代謝和功能活動(dòng)的重要條件。

然而炎癥爆發(fā)后，這種平衡就被打破了。受損部分會(huì)表達(dá)不同的趨化因子、黏附因子等信號(hào)分子，而正是這些信號(hào)分子將MSC吸引到了炎癥現(xiàn)場(chǎng)。

首先在局部注射中，MSC會(huì)通過(guò)趨化因子濃度梯度被引導(dǎo)至受損部位，這種情況被稱(chēng)為非系統(tǒng)歸巢。

而說(shuō)到黏附因子（如VCAM-1），主要涉及系統(tǒng)性歸巢，它就像在血液中游走的巡邏兵，會(huì)與經(jīng)過(guò)的干細(xì)胞上的“VLA-4”（α4(itga4)和β1(itgb1)亞基組成）進(jìn)行結(jié)合，以扣住干細(xì)胞，使它去往該去的地方[5]。

除了以上兩大類(lèi)信號(hào)分子，還可能有生長(zhǎng)因子，比如PDGF-AB（血小板衍生生長(zhǎng)因子）、IGF-1（胰島素樣生長(zhǎng)因子）；炎癥因子，比如TNF-a（腫瘤壞死因子a）、IL-8（白介素8）等，共同參與促進(jìn)干細(xì)胞的趨炎性。讓MSC仿佛自帶GPS一般，即使是面對(duì)全身性慢性炎癥，也能精準(zhǔn)到達(dá)炎癥現(xiàn)場(chǎng)，發(fā)揮功效。

從精準(zhǔn)定位到準(zhǔn)確打擊，在面對(duì)慢性炎癥上，MSC的效用已經(jīng)毋庸置疑。目前再生醫(yī)學(xué)界還在嘗試通過(guò)基因修飾、細(xì)胞表面工程、放射治療技術(shù)等來(lái)提高干細(xì)胞的歸巢效率。相信隨著各項(xiàng)技術(shù)的完善，干細(xì)胞在改善慢性炎癥上也將變得越發(fā)準(zhǔn)確而有效。