正常乳腺上皮表達(dá)多種激素受體，如雌激素受體（EstrogenReceptor，ER）、孕激素受體（ProgesteroneReceptor，PR）、泌乳素受體等。雌激素與其受體結(jié)合后進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，激活雌激素敏感基因，促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)并表達(dá)出孕激素受體。在多種激素的作用下，乳腺細(xì)胞維持著正常功能。

而根據(jù)是否繼續(xù)受激素調(diào)控，乳腺癌可分為激素受體依賴性乳腺癌（2/3）和非激素受體依賴性乳腺癌。所謂的內(nèi)分泌治療，即通過(guò)各種途徑降低雌激素水平或影響其發(fā)揮作用，抑制乳腺癌細(xì)胞的分裂增殖，從而達(dá)到控制乳腺癌的目的，根據(jù)其作用機(jī)制，可分為 5 類藥物。

代表藥物：他莫昔芬（Tamoxifen，TAM）、托瑞米芬（Toreminfen）、雷洛昔芬（Raloxifene）

作用機(jī)制：結(jié)構(gòu)類似雌激素，能與雌二醇競(jìng)爭(zhēng)雌激素受體，與雌激素受體形成穩(wěn)定的復(fù)合物，從而使癌細(xì)胞的生長(zhǎng)受到抑制。

應(yīng)用：

(1) 絕經(jīng)前患者完成基礎(chǔ) 5 年 TAM 治療；服用 5 年后，若仍處于絕經(jīng)前狀態(tài)，部分患者（高危復(fù)發(fā)）可考慮延長(zhǎng)服用期至 10 年。若處于絕經(jīng)后狀態(tài)需繼續(xù)服用芳香化酶抑制劑 5 年 。

(2) 內(nèi)分泌治療開(kāi)始前應(yīng)進(jìn)行婦科檢查，包括 B 超檢查子宮內(nèi)膜厚度，除外治療前病變。在 TAM 治療期間注意避孕，每 6 ～ 12 個(gè)月進(jìn)行一次婦科檢查以了解子宮內(nèi)膜厚度。

(3) TAM 具有部分的雌激素受體激活作用，可對(duì)子宮內(nèi)膜產(chǎn)生影響，可能的病理變化包括子宮內(nèi)膜息肉樣增生、子宮內(nèi)膜息肉、子宮內(nèi)膜不典型增生、子宮內(nèi)膜癌。

(4) TAM 的不良反應(yīng)主要包括面部潮紅、陰道出血、陰道排液。有肺栓塞史及深靜脈血栓形成史的患者禁用 TAM。

(5) 托瑞米芬在絕經(jīng)前乳腺癌輔助治療中的價(jià)值尚待大型臨床研究的確認(rèn)，在中國(guó)日常臨床實(shí)踐中，托瑞米芬常被用于代替他莫昔芬。該藥與 ER 有更高的親和力，具有更強(qiáng)的抗雌激素作用，類雌激素樣作用較輕微。

托瑞米芬適用于絕經(jīng)后 ER 陽(yáng)性或 ER 不詳?shù)霓D(zhuǎn)移性乳腺癌患者，該藥導(dǎo)致子宮內(nèi)膜病變的發(fā)生率低于 TAM，但臨床使用中發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜增厚、陰道流血等癥狀仍有發(fā)生，因此，應(yīng)用本藥治療仍需監(jiān)測(cè)其對(duì)子宮內(nèi)膜的影響。 

(6) 雷洛昔芬目前在國(guó)內(nèi)的說(shuō)明書適應(yīng)癥是用于預(yù)防和治療絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松癥。FDA 批準(zhǔn)適應(yīng)癥是用于降低絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥患者或浸潤(rùn)性乳腺癌高危人群浸潤(rùn)性乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，注意，是預(yù)防而非治療！

代表藥物：戈舍瑞林

作用機(jī)制：常用的 OFS 藥物為 GnRH 激動(dòng)劑（gonadotropin releasing hormone agonist，GnRHa）。GnRHa 通過(guò)對(duì)垂體持續(xù)刺激，抑制垂體分泌促卵泡激素（FSH）和促黃體激素（LH），從而達(dá)到下調(diào)雌激素水平的目的。GnRHa 常用的有戈舍瑞林、曲普瑞林和亮丙瑞林。

應(yīng)用：

(1) 對(duì)絕經(jīng)前激素受體陽(yáng)性的早期乳腺癌中危和高?；颊?，或 STEPP 分析的較高風(fēng)險(xiǎn)患者推薦 OFS 聯(lián)合 AI 治療，OFS 聯(lián)合 SERM 治療也是合理的選擇。對(duì)存在 SERM 禁忌證的任何風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別的患者，推薦 OFS 聯(lián)合 AI 治療。

(2) 根據(jù)激素受體陽(yáng)性乳腺癌化療前的卵巢功能狀態(tài)，決定輔助內(nèi)分泌治療方案。如果考慮卵巢保護(hù)，推薦 GnRHa 同步化療，不影響患者的生存獲益；如果不考慮卵巢保護(hù)，推薦 GnRHa 可以在化療結(jié)束后直接序貫使用；已接受化療患者不推薦確認(rèn)卵巢功能狀態(tài)后再使用 GnRHa。

(3) GnRHa 輔助內(nèi)分泌治療的標(biāo)準(zhǔn)療程應(yīng)為 5 年，完成 5 年聯(lián)合 OFS 的內(nèi)分泌治療后，如未絕經(jīng)且耐受性良好，推薦繼續(xù) 5 年聯(lián)合 OFS 的內(nèi)分泌治療或 5 年 SERM 治療。選擇 OFS 替代化療的低?；颊?，可考慮時(shí)長(zhǎng) 2 年的 OFS 聯(lián)合內(nèi)分泌治療。

代表藥物：

第一代 —— 氨魯米特

第二代 —— 非甾體類（Fadrozole），甾體類（Formestane）

第三代 —— 非甾體類（阿那曲唑 Anastrozole，來(lái)曲唑 Letrozole）；甾體類（依西美坦 Exemestane）

作用機(jī)制：絕經(jīng)后女性卵巢功能衰退，體內(nèi)雌激素 70% 以上是來(lái)自腎上腺產(chǎn)生的雄激素前體經(jīng)芳香化酶作用而生成。

芳香化酶是細(xì)胞色素 P-450 酶的一種，可催化雄烯二酮和睪丸酮等雄性激素轉(zhuǎn)化成雌二醇和雌酮，是絕經(jīng)后女性體內(nèi)雌激素合成的關(guān)鍵酶。該酶廣泛存在于卵巢、肝、肌肉、脂肪和腫瘤組織中。芳香化酶抑制劑可以與芳香化酶結(jié)合，使酶活性喪失，從而降低體內(nèi)雌激素水平。

應(yīng)用：

(1) 可以向所有絕經(jīng)后的 ER 和（或）PR 陽(yáng)性患者推薦，尤其是具有以下情況的患者：

i. 高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者；

ii. 對(duì)他莫昔芬有禁忌的患者或使用他莫昔芬后出現(xiàn)中、重度不良反應(yīng)的患者；

iii. 使用他莫昔芬 20 mg/d×5 年后的高風(fēng)險(xiǎn)患者。

(2) 對(duì)于可耐受的絕經(jīng)后、HR 陽(yáng)性的乳腺癌患者，5 年 AI 治療宜作為初始選擇。對(duì)于需要延長(zhǎng)內(nèi)分泌治療的患者建議繼續(xù)延長(zhǎng) AI 治療 3 ~ 5 年。

(3) 不同種類的芳香化酶抑制劑都可選擇，藥物耐受性和安全性是保障長(zhǎng)期內(nèi)分泌治療效果的關(guān)鍵。

i. 來(lái)曲唑：高效、耐受性好，不影響腎上腺皮質(zhì)功能和甲狀腺功能，與年齡、肝腎功能沒(méi)有相關(guān)關(guān)系，因此老年患者和肝腎功能受損的患者都不必調(diào)整劑量。

ii. 依西美坦 (25 mg/d，口服 5 年) 和阿那曲唑 (1 mg/d，口服 5 年) 被認(rèn)為是絕經(jīng)后婦女降低浸潤(rùn)性、ER 陽(yáng)性乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的另一種選擇。

作用機(jī)制：氟維司群是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的一類新型甾體類雌激素受體拮抗劑，無(wú)激動(dòng)劑效應(yīng)?？赏ㄟ^(guò)與雌激素受體結(jié)合，導(dǎo)致受體主要功能基團(tuán)失活，同時(shí)引起雌激素受體降解及信號(hào)通路的阻斷，引起雌激素、孕激素受體在細(xì)胞水平的表達(dá)急劇減少，阻止或延緩內(nèi)分泌治療的耐藥。

應(yīng)用：

(1) 抗雌激素輔助治療后或治療過(guò)程中復(fù)發(fā)的；抗雌激素治療中進(jìn)展的絕經(jīng)后（包括自然絕經(jīng)和人工絕經(jīng)）雌激素受體陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。

(2) 氟維司群推薦作為 TAM 或 AI 治療失敗后絕經(jīng)后晚期乳腺癌一線標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)分泌治療藥物。

代表藥物：甲地孕酮

作用機(jī)制：孕激素能夠?qū)ο虑鹉X促性腺激素釋放素進(jìn)行阻滯，繼而減少機(jī)體內(nèi)促卵泡激素、降低促黃體生成素水平，并可誘導(dǎo)肝 α-還原酶提升對(duì)機(jī)體內(nèi)雄激素的降解速率，抑制雌激素合成。

應(yīng)用：可用于晚期乳腺癌的姑息性治療，并可改善晚期腫瘤患者的食欲和惡病質(zhì)。副作用主要是肥胖、體液潴留、高血糖和高血壓等。