最近JCO上的一篇文章帶來了一些驚喜，一項10年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，低劑量他莫昔芬相對于安慰劑，在預(yù)防乳腺上皮內(nèi)瘤變的局部和對側(cè)復(fù)發(fā)的療效和不良反應(yīng)中具有顯著優(yōu)勢。

目前市面上很多家公司都有以它為主要成分的藥物，但劑量都是比較高的。一般來說，其在乳腺癌中使用的劑量是10-20mg /次，每天2次，常規(guī)劑量每天不超過20mg，加大劑量每天不超過40mg。針對不排卵性不育癥時，它的劑量甚至直接翻倍了。

而這份研究中，對他莫昔芬劑量降級確定了最小劑量后，發(fā)現(xiàn)5 mg / d在減少乳腺癌增殖方面并不遜色于20 mg / d。一項前瞻性隊列研究還證明在絕經(jīng)后婦女中，就算沒有每日攝入5 mg / d，而是隔日服用10 mg，也可使DCIS的復(fù)發(fā)率減半。這就證明了低劑量同樣是有效的。

再結(jié)合本研究的結(jié)果，中位隨訪5.1年(四分位距，3.9 ~ 6.3年)后，他莫昔芬組和安慰劑組的浸潤性乳腺癌或?qū)Ч茉话?DCIS)發(fā)生件數(shù)（14 vs 28），累積發(fā)生率6.4%和11.0%，對側(cè)乳腺癌發(fā)生件數(shù)（3 vs 12）。大多數(shù)復(fù)發(fā)是侵襲性的，他莫昔芬組vs安慰劑組復(fù)發(fā)例數(shù)（1 vs 2），既往有導(dǎo)管上皮非典型增生(ADH)為（2 vs 6），有小葉原位癌(LCIS)的為（11 vs 20）。

在ADH、DCIS和LCIS分層中，經(jīng)他莫昔芬效應(yīng)校正后的侵襲性或DCIS復(fù)發(fā)風(fēng)險。

他莫昔芬和安慰劑組發(fā)生嚴重不良事件為（12 vs 16），包括他莫昔芬組發(fā)生1起深靜脈血栓形成、1起I期子宮內(nèi)膜癌，安慰劑組發(fā)生了一起肺栓塞。第二原發(fā)癌4例vs 6例。死亡病例他莫昔芬組1例死于乳腺癌，安慰劑組1例死于乳腺癌，1例死于心肌梗死。

以上所有不良反應(yīng)都顯示他莫昔芬的不良反應(yīng)小于安慰劑，但也存在他莫昔芬的不良反應(yīng)更多的情況。他莫昔芬組記錄到較多的潮熱和陰道出血，較少的頭痛，在子宮內(nèi)膜息肉方面無差異(2.8% vs 1.6%)。服用他莫昔芬后，絕經(jīng)后女性的平均子宮內(nèi)膜厚度顯著增加約1 mm。

最終研究結(jié)果表明，他莫昔芬5 mg/d治療3年就可將激素敏感性乳腺上皮內(nèi)瘤變的復(fù)發(fā)率減半，且無明顯毒性。此外，小劑量他莫昔芬使對側(cè)乳腺癌的發(fā)病減少了75%，或許有潛在的一級預(yù)防作用，并使浸潤性乳腺癌減少了40%以上，從而避免了更高強度的輔助治療。

雖然沒有做與全劑量對比的研究，但是本研究中需要治療的5年人數(shù)為22，并且治療有效的可能性是有害的10倍，初步提示療效優(yōu)于全劑量。而且通過與NSABP系列研究對比發(fā)現(xiàn)，全劑量發(fā)生深靜脈血栓，肺栓塞，子宮內(nèi)膜癌等事件都高于低劑量，還會產(chǎn)生子宮內(nèi)膜息肉增加和子宮內(nèi)膜厚度增加。

本研究還間接發(fā)現(xiàn)了MKI67基因編碼的增殖抗原蛋白能夠作為療效替代生物標志物預(yù)測后續(xù)生存。

指南中I級推薦的使用情況標注如圖，總的來說，目前他莫昔分適用于復(fù)發(fā)風(fēng)險較低和淋巴結(jié)陽性≤3個的患者。

絕經(jīng)前既往研究提示：

1.NATO 研究及Stockholm研究證實：輔助治療TAM 5年療效 > 無內(nèi)分泌治療/ TAM 2年.

SOFT 研究建議此類患者術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療基本選擇策略為TAM 5年，因為OFS聯(lián)合AI/TAM 獲益都不明顯。

2.SOFT 研究顯示OFS聯(lián)合治療獲益患者多為淋巴結(jié)陽性、組織學(xué)分級 2-3級和腫瘤直徑大于2cm的患者。

3.TEXT&SOFT聯(lián)合分析術(shù)后輔助內(nèi)分治療均使用 OFS的基礎(chǔ)上：遠處復(fù)發(fā)率降低OFS+AI vs OFS+TAM降低為3.4% vs 2.6%，OFS+AI方案在年齡<35歲、≥4個淋巴結(jié)陽性、組織學(xué)3級時更能獲益。

7.初始治療已滿5年且耐受性良好的患者，符合以下條件之一可考慮延長內(nèi)分泌治療:

(1)淋巴結(jié)陽性

(2)G3

(3)診斷時年齡<35歲

(4)Ki-67 高

(5)pT2 及以上

8.NSABP B-14 、ATLAS、aTTom研究證實雌激素受體陽性、淋巴結(jié)陰性的乳腺癌患或需未絕經(jīng)需延長治療的患者TAM治療至10年的生存獲益無區(qū)別，且可降低復(fù)發(fā)率。

9.卵巢功能抑制聯(lián)合口服內(nèi)分泌治療5年后的患者，在耐受的情況下可延長內(nèi)分泌治療。

絕經(jīng)后既往研究提示：

1. ATAC研究隨訪10年顯示AI治療5年優(yōu)于TAM 治療5年，除非存在AI禁忌，否則建議使用AI治療。

2. MA17研究和DATA研究顯示初始輔助內(nèi)分泌治療為TAM的患者，2~5年后換用AI類藥物治療2~5年可行且有效。

3. BIG1-98研究提示AI 可與TAM換藥方案，適合出現(xiàn)對原方案耐受的患者。

在藥物化學(xué)教科書上提到“他莫昔芬口服20mg后6~7.5小時會達峰，4天或4天后會出現(xiàn)再次達峰，半衰期大于7天，口服13天后仍可從糞便中檢測得到?！北娝苤?，藥物在體內(nèi)殘留時間越久毒副作用就越大，藥物是有一定的蓄積作用的，而且在腸壁呆太久會發(fā)生藥物的重吸收，劑量越高蓄積得就越多，可能存在的危害就越大。

更何況書中還提到“在體內(nèi)被廣泛代謝，排泄較慢，其中代謝物E為活性代謝物，也是完全的雌激素拮抗劑，與雌激素受體的親和力比他莫昔芬高，對人體乳腺癌生長的抑制作用是本品的 100倍”。這就相當(dāng)于使用一個藥物發(fā)揮了兩個藥物的作用，劑量上更需要多加斟酌。甚至可能這些毒副作用是代謝產(chǎn)物引起的也尤未可知。